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斩获诺奖的免疫检查点抑制剂,这些毒副反应
年，免疫疗法中CAR-T细胞疗法正式获批上市，年也就有了另外一个名字，CAR-T元年；而在今年，年，免疫疗法迎来了自己新的巅峰——作为免疫疗法的另一大支柱，免疫检查点抑制剂获得了年诺尔贝奖生理学或医学奖。
这次获奖不仅仅意味着免疫疗法获得了主流科学的认可，同时也意味着癌症的治疗正式踏入另一段征程。
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健康时报
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在正常的人体中，为了防止活化的T细胞攻击正常的人体细胞，会通过免疫检查点来控制T细胞的活化进程，防止出现T细胞误伤的情况。对于人体来说，这是正常的一道程序，但是癌细胞为了对抗T细胞的杀伤，也会窃取这一道程序，通过抑制T细胞的活性来保证自己不被杀灭，从而可以迅速发展。
在发现了这一原理之后，科学家们就通过阻断癌细胞的这一发展的途径来杀灭癌细胞，而目前应用最成功的就是PD-1/PD-L1通路和CTLA-4通路，而本次斩获诺奖的2位科学家也是分别在这两条通路上作出卓越贡献的TasukuHonjo教授和JamesP.Allison教授。
在此前开展的临床研究中，抗PD治疗就已经展现出了强大的治疗效果，即使是在单药治疗的情况下，便已经取得了常规疗法遥不可及的数据——使得晚期非小细胞肺癌患者5年生存率增长了%！而其在其他多种肿瘤中也不断取得突破性的进展。
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在取得了辉煌的抗癌成果的同时，我们也应该更加重视药物的副作用
和传统的放化疗以及手术治疗相比，免疫疗法治疗的副作用更加多样化，虽然普遍来说副作用都较轻，但是其中依旧有几种可危及生命。
下面就让我们一起来盘点一下免疫检查点抑制剂的副作用以及应对方法：
结肠炎
发生率
四星
致死率
三星
相对于其他副作用而言，结肠炎的发生率是最高的，大约在25%的CTLA-4治疗患者中出现，同时抗PD治疗的患者中也有接近5%（比5%略低）的患者会出现该类症状。
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大部分结直肠炎患者（90%以上）出现的症状是水样腹泻，部分患者会出现腹部不适和小消化道出血，如果不及时治疗的话可能会导致严重的脱水和肠穿孔。
轻度至中度结肠炎（相对于基线每天增加6次大便）可以通过水合和止泻药物（例如洛哌丁胺）来控制。严重腹泻（每天相对于基线每天增加6次排便）或持续超过5至7天的轻度至中度病例需要高剂量类固醇（1-2mg/kg/d）。
对于腹膜征，脱水，电解质紊乱或非常频繁（10-15天/天）的排便患者，应考虑静脉注射类固醇和入院。
肺炎
发生率
一星
致死率
四星
在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，大概有2%～5%的患者会出现肺炎，常见的症状有干咳、呼吸短促和缺氧。
相对于结直肠炎而言，肺炎的致死率更高。
有肺炎症状的患者需要高剂量类固醇（1-2mg/kg/d），同时需要密切观察影像是否有毛玻璃样混浊或间质增厚。
皮肤AEs
发生率
五星
致死率
极低
相对于其他副作用而言，皮肤AEs的发生率高达30%，包括瘙痒，痤疮样皮疹和中毒性表皮坏死松解症等。
用局部类固醇（如氢化可的松或曲安西龙）和抗组胺药（如西替利嗪或苯海拉明）可有效控制轻度炎症。持续或更严重的病例可能需要高剂量的全身性类固醇。
但是需要值得注意的是，出现皮肤症状往往预示着PD-1治疗在其作用，因此也常常被用来判断治疗是否有效的标志。
内分泌功能异常
发生率
两星
致死率
极低
目前发生内分泌功能障碍的症状主要出现在CTLA-4药物治疗的患者，在抗PD治疗中很少出现，主要为垂体炎症。
患有垂体炎的患者存在肾上腺功能不全的体征和症状，例如低血压和疲劳等，同时也可能会出现头痛的症状。在治疗中也会遇到甲状腺功能障碍的情况，有20%的治疗患者可能会出现甲减，但是甲亢患者极为少见。
这一类内分泌功能异常的患者的发病往往是不可逆的，但是相对而言，只需要替换相应的激素治疗即可。
肝炎
发生率
一星
致死率
三星
在使用抗PD治疗的患者中，1%的患者可能会出现肝炎症状，而使用CTLA-4药物治疗的患者，出现肝炎的可能性高达10%。
患者常常出现的是症状是疲劳，恶心，水肿或黄疸。一般使用大剂量的类固醇可以进行治疗，一般症状会在5～7天内缓解。
这里需要尤为警惕的是——在有约1%的患者可能会出现爆发式的肝功能衰竭从而导致死亡，在临床研究中发现，对于这一类的患者使用静脉注射免疫球蛋白或抗胸腺细胞球蛋白可能会起到一定的治疗效果。
心肌炎
发生率
一星
致死率
五星
接受免疫检查点抑制剂治疗的患者出现心肌炎的概率接近1%，但是相对于发生率而言的，是其可怕的致死率，死亡风险在20%～50%之间。
心肌炎患者常见的症状有疲劳，呼吸短促，胸部不适和肌钙蛋白升高等;心电图通常显示心脏阻滞，其可能进一步恶化成室性心律失常；同时需要进行心脏监测和类固醇治疗；心脏磁共振成像、心肌活检或心导管检查可以排除缺血的可能性。
并且目前对与心肌炎患者而言，我们依旧没有有效的应对措施，但是如果出现危及生命的情况，使用静脉注射免疫球蛋白或抗胸腺细胞球蛋白或许可以遏制发展。
神经毒性反应
发生率
一星
致死率
两星
在使用免疫检查点抑制剂进行治疗的时候，患者会出现神经毒性反应，一般症状较轻，严重的神经毒性包括格林-巴利综合征、重症肌无力以及脑炎的发生概率极低。
格林-巴利综合征和重症肌无力需要进行治疗——静脉注射免疫球蛋白，血浆置换，强化支持治疗和高剂量类固醇；脑炎患者可能出现孤立性混淆或并发的脑膜征兆和症状，需要综合评估后进行治疗。
相对于传统疗法而言，免疫疗法最大的优势就是可以在多种癌症治疗中起到用，并且一旦治疗起效，患者往往会得到长期的治愈。
但是相对而言，我们对于药物的副作用比放化疗的副作用了解更少，因此在临床研究中，及时的使用类固醇来控制免疫检查点抑制剂的副作用显得尤为重要，对于时机和剂量的把控需要进行严格的研究，从而保证我们在治疗的过程中，患者可以尽可能的降低副作用的发生，并且一旦发生，我们可以有有效的应对策略和手段。
