ldquo遗传性心律失常rdquo

“遗传性心律失常”是什么鬼？快让白教授“收”了这妖孽！

今年的6月29号晚上，在北京地铁6号线呼家楼站站台，一名男子突然晕倒，失去意识，最终死亡……媒体报道，逝者是天涯社区副主编金波，今年34岁，工作很拼，经常熬夜。天涯上炸开了锅，网友猜测猝死的原因不是急性心肌梗死就是恶性心律失常。

同小济注意到，近几年，这样的新闻时有发生，且猝死人群越来越年轻化……

中国心律失常联盟公布的数据统计，我国目前每年心脏性猝死总人数高达54.4万，居全球之首。

按北京市人口万人计算，遗传性心律失常患者至少在3万以上，绝大多数从未得到诊断和治疗。

所以……

“遗传性心律失常”，到底是个什么鬼？

医院心血管内科主任医师白融教授，请您快点“收”了这妖孽吧！

白融，首都医科大学附属医院心血管内科主任医师，教授，博士生导师。长期从事心血管疾病，尤其是复杂心律失常的诊治工作，专注于遗传性心律失常、心房颤动及心脏性猝死的比价效果研究及转化研究。北京市“海聚工程”高层次人才、百千万人才工程市级人才、“茅以升北京青年科技奖”和“首都十大杰出青年医师”提名奖获得者。同济92级本科。

但其实，作为颜控，同小济只GET到一件事。

白老师=高颜值青年+才俊！

40医院心内科教授、博导的白教授将临床与科研相辅相成，他常说：医学之路没有捷径，唯有勤奋努力不断付出！不愧是同济医学世家专业精神的传承和发扬者。

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揭开遗传性心律失常的真面目

白融教授讲授的题目是遗传性心律失常：转化研究与精准医疗的典范。

遗传性心律失常与心肌病包括长QT综合征、Brugada综合征、致心律失常型右室心肌病、儿茶酚胺敏感性室速、短QT综合征和肥厚型心肌病，患病率为1/到1/不等。

遗传性心血管疾病领域的发展是转化研究与精准医疗的经典范例，历经数十年，多家合作攻关、基因检测从科研到临床普及、基础实验指导疾病诊治的过程。

白教授以最为人知的长QT综合征（LQTS）介绍了半个世纪以来国际学者对该病从发现现象到基因水平深入认识的历程，同时强调开展广泛深入的国际合作才能加入对疾病本质的认识。

目前，发表在顶级杂志基于LQTS注册的临床研究文章数量，其中NEJM上有6篇。文献报告，即使同一类型的LQTS病人，因基因型不同，其临床表现及预后并不相同。虽均使用β受体阻滞剂，但不同类型LQTS病人，其无心脏事件生存时间也不同。

通过检测LQTS1基因突变的研究发现，与突变位于KCNQ1基因C末端的LQTS1患者相比，突变位于跨膜区的LQTS1患者发生心脏事件的风险更高，而且对交感刺激更为敏感。

根据多项研究结果，国际专家指南与共识进行了相应更改。最新版欧洲心脏协会室速和猝死指南的一个亮点即是首次推荐将DNA分析（molecularautopsy）作为年轻猝死患者尸检的基本组成部分。

识别发现导致猝死的遗传性因素，有助于死者家属的早期诊断、早期干预和治疗。

白教授在中国人群的遗传性心律失常领域开展了很多开拓性工作，作为专家组成员参与制定了“遗传性心脏离子通道病与心肌病基因检测中国专家共识”和“遗传性原发性心律失常综合征诊断与治疗中国专家共识”。

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精准医疗时代的遗传性心律失常基因筛查

随着二代基因测序技术的发展和普及，我们进入了高效测序时代，检测所需时间越来越短，价格越来越亲民。随之而来的是对生物信息技术和大数据分析的强烈需求。

对于遗传性心律失常疾病进行基因筛查，即使是阳性率最高的长QT综合征，检出率也仅是75%。基因检测对于不同种的遗传性心律失常的诊断、预后和治疗的价值不同。

临床基因检测的价值影响因素众多，包括基因检测质控和中心、基因检测的选择、基因检测适应症人群、基因检测结果解读以及结果的运用。

年，美国纽约州在世界范围内首先通过基因检测CLIA认证，批准纽约州立大学对患者进行遗传性心脏病的检测

谈及商业临床基因检测中心，白教授介绍与科研机构相比，商业基因筛查明显更快！其规模大，仪器和设备更新快，因此检测性价比更高。

至于基因检测时是选择一代测序还是二代测序，二者各有优劣：一代测序检测基因数目有限、费时、费力、成本高，但是准确性高；二代测序性价比高，一次可以检测多个基因，但存在一定的假阴性，结果需一代测序验证。

美国某基因筛查公司应用KCNQ1、KCNH2、SCN5A和RYR2四个基因，结果显示个碱基未检出，占总检测碱基的9%，而值得注意的是这些位点占所有已知突变位点的14%。

对于未覆盖位点，必须用一代测序补缺、复测。携带疾病变异者无表型，不完全外显或少见变异在正常人群中检测出。

因此，临床表型和基因型之间的关系复杂，可能会出现基因检测假阴性和假阳性结果。

EJHG发表关于二代测序用于临床诊断的声明：二代测序应用于诊断领域给患者带来了潜在的利益；阻止二代测序过早用于诊断的唯一原因只能是其质量差，未通过验证就进入临床诊断，对患者而言具有威胁性，同时也是不可接收的。

NGS用于临床诊断监测时，首先必须考虑它的诊断效率。准确描述诊断程序中所有的NGS质量测量指标，为每种类型的变异建立敏感性和特异性分析。为了管理疾病变异体，实验室必须建立本地变量数据库，为不同疾病的检测提供临床依据。

所有来自健康个体的诊断或研究测试的变异频率都应共享。

所有的变异应提交供联盟、地区、国家或国际数据库共享。

白教授举例基因检测的背景噪音，如长QT综合征SCN5A错义突变，白人22%可能为假阳性，黑人56%可能为假阳性。

对于少见基因的变异，检出率低，其信噪比更高。

面对病人，到底选用什么样的基因检测包？大包还是小包？临床基因检测如何做到规范化、达到基因检测准确性、可靠和实效性？

白教授建议，如为临床目的，则需涵盖专家共识的推荐检测基因，强调测序的完整性和准确性；如为科研目的，则包括更多更全面的基因为更好选择，但数据分析和临床解释则是个难点。此外，可能会存在因商业目的的检测。

白教授介绍了发表在心血管疾病权威杂志《Circulation》上的遗传性心律失常的基因筛查径路，不同遗传性心律失常筛查的效率。

临床表型是基因检测的根本

临床基因检测推荐原则：

I类推荐：已发现先证者基因突变，且基因检测结果能够影响其治疗策略、预防措施及生活方式选择。

Ⅱ类推荐：基因检测结果对治疗或预防措施无影响，但对生育咨询有益或患者要求了解自身遗传基因状况时。

III类推荐：对可疑遗传性心脏疾病的诊断与评估，基因检测结果不能够提供任何额外益处或可能有害。

临床表型和基因型的关系是错综复杂的，首先基因变异存在不完全外显，如长QT综合征的外显率仅为40%。单一基因也可导致多种临床疾病，比如SCN5A可导致LQTS、BrS、CCD、DCM等，另一方面一种临床表型可由多种基因变异导致。

基因诊断是个概率诊断（probability）

安吉丽娜?朱莉，女神！

年，37岁的她自曝已经接受预防性的双乳房切除术。她的母亲与癌症搏斗了近10年，于年死于卵巢癌。医生测试出朱莉带有一个“缺陷”基因，大大增加她患乳腺癌和卵巢癌的风险。目前，她患乳腺癌的几率已经从87%降到5%。

基因检测结果有3类：

I类：恶性或可能恶性突变；

II类：未知重要变异（VariantsofUnknownSignificance,VUS）；

III类：多态性或不可能致病的变异。

目前，基因检测存在局限性，检测的结果解读也往往差强人意。

谈及基因检测结果判断解读的窘境，白教授介绍了年发表在NEJM上的一篇文章，资料来源于美国，10例先证者患有包括心肌病、耳聋等在内的临床常见单基因遗传病。

但是基因检测发现高达83%的患者存在非常罕见的临床意义不明的变异，另外17%的病人携带致病或“可能致病”的变异。

白教授说，目前的困境是基因变异不一定代表功能存在异常，还需进行功能学研究，后者往往是比较难的。

在另一项发表在JAMA上的研究显示，对表现心律失常或长QT的住院患者行LQTs致病基因筛查，令人意外的是，发现的罕见错义突变在公共数据库、基因检测权威公司和梅奥诊得到的结论并非一致。

另一个值得人们深思的病案是：

某年，姐姐猝死，常规尸检没有阳性发现，其妹妹行心电图检查提示RBBB，性心血管基因检测出SCN5ALP，而此变异在个健康对照未检出，考虑可能为恶性突变，遂植入ICD，妹妹的孩子基因检测亦阳性，因此也植入了ICD。

数年后科研技术发展，可以对姐姐尸体进行基因检测却发现姐姐未携带该突变基因，令众人大跌眼镜。这一案例再次印证了基因检测阳性并不代表得病。

NEJM倡导建立临床表型和基因型的分享机制，有助于发现相同病例，有助于解释变异结果，有助于患者遗传咨询和提高检测机构的质控。

但遗憾的是，目前世界著名的LQTS研究多集中在欧洲和美国。中国患者资料上传缺失，与世界其他地区合作很少。中国的临床基因筛查现状是缺乏遗传性心律失常大型注册平台，亟需填补空白。

中国的工作起步晚，多为单中心、单病种研究，不能反映中国人群遗传性心血管疾病的表型特征，普遍认知率低。但另一方面，这一劣势也使得中国学者可以借鉴国外已有的经验，少走弯路，取道捷径，并且，如今基金检测技术成熟并已商业化。

中国目前急需行业或协会标准进行质控（类似CLIA认证），建立中国人健康对照，提高临床医师和相关行业人员对于基因检测的认知水平，广大医师应严格遵循指南和专家共识，把握基因检测适应证，建立中国人临床表型和基因型的分享平台和机制。

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遗传性心律失常门诊与转化医学平台

通过借鉴在多家欧美顶级遗传性心律失常团队学习的经验，白教授在医院创建了国内首家结构完整的遗传性心律失常门诊。

这是一支由临床医生、心电专家、遗传学专家、心理学家、护士、物理治疗师、社会工作者等构建的团队。

通过这一平台的构建，他们收集先证者及其家系进行调查，进行临床评估，收集相关临床资料，进行基因筛查与鉴定，给予“精准治疗”并进行随访，以此建立完整的临床信息库，建立基因筛查质控、会诊与转诊制度，构建血样标本和遗传信息库。此外，充分利用多种媒体形式，与学者、患者交流共享。

白教授带领的团队建立的遗传性心律失常门诊与转化医学平台可以进行深入的功能学和机制研究，利用新技术，发现新基因，演绎新机制，从而弥合genotype\channotype\phenotype的之间的Gap。

如，用膜片钳鉴定不同基因变异导致的离子通道动力学改变；三维电解剖系统标测复杂心律失常的激动顺序；成功建立KCNJ2突变猪模型，可以表现为显著的QT间期缩短；利用核磁共振检测心肌动力学，发现早期复极综合征患者内、中、外三层心肌的应变力差异；推测氟卡尼治疗儿茶酚胺敏感性室速的新机制：不影响钙波与钙火花，却显著增加去极化电流诱发动作电位的阈值。根据机制不同进行药物筛选：房、室选择性钠通道阻滞剂；区域选择性钠通道阻滞剂。

白教授还用3个真实病例详解如何从病例临床表现入手，进行相关基因检测，后进行相应的功能研究，再次回到临床开展精准医疗，从而完美完成frombedsidetobenchandbacktobedside的转化。

创新同济人沙龙的尾声，多位同济校友热烈讨论，徐国纲副教授表示同意白融教授的观点，目前基因检测十分普遍，但是基因的改变不一定代表着蛋白质的变化，还需要再行功能鉴定明确。

多年从事遗传学工作的李巍教授也表达同一看法，肯定了白教授的工作，强调遗传性疾病工作的开展需要团队的力量，并再次提出目前国内遗传学医师尚缺乏规范化培训，基因公司的检测报告也会出现一些结果的误读，带来一些困扰，尤其对二胎咨询，需谨慎。

编辑：李凯徐国纲

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