起搏器张萍慢性心力衰竭器械治

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主任医师、教授、博士生导师、心内科主任、内科部副部长、清华大学临床医学院学术委员会委员...

　　心力衰竭是心脏疾病的终末期表现，是心血管疾病患者死亡的重要原因。随着人口老龄化的发展、心血管疾病早期治疗技术的不断进步，心力衰竭的人群数量以及治疗费用在不断增长。心力衰竭的治疗包括药物治疗和非药物治疗，器械治疗属于非药物治疗的手段之一。心力衰竭的器械治疗最初主要包括再同步化治疗和植入式心律转复除颤器。随着新技术的不断发展，器械植入对于心力衰竭患者的作用不仅包括传统的治疗模式，同时也包括了对心力衰竭患者的管理和监测，近年来还出现了心肌收缩力调节器，迷走神经刺激、脊髓刺激以及颈动脉窦压力感受器刺激等多种新型治疗方式，本文将对这些心力衰竭器械治疗中的进展进行阐述。

1.起搏器的诊断信息对心衰患者的预警作用

　　心力衰竭患者液体潴留加重出现肺瘀血时，其胸腔内阻抗下降。起搏器的经胸阻抗监测功能可以测量植入器械和电极导线头端之间的胸腔内阻抗变化，但出现经胸阻抗下降时，可以早期预警心力衰竭的发生。早期研究表明，胸内阻抗的增加与肺毛细血管楔压及液体平衡呈负相关，其预测心力衰竭再住院的敏感度达76.9％，假阳性率为1.5％，预警时间比心力衰竭症状出现时间平均提前15.3天。目前，美敦力公司的OptiVol功能和圣犹达公司的CorVue功能都是应用了此类技术。

　　除了经胸阻抗监测，起搏器对于心衰患者的诊断信息还包括心房颤动发作负荷、持续时间、心房率水平和心室率控制水平，患者的活动时间，心率变异性以及CRT双心室起搏比例等信息。Martin等以及David等的心力衰竭再住院危险分层研究显示，结合植入器械中的多项诊断信息制定心力衰竭危险分层，对评估患者随后1个月内发生心力衰竭再住院事件具有重要的预测价值。

2.植入式远程无线血流动力学监测设备

　　年，FDA批准首个用于心衰的植入式远程无线血流动力学监测设备（CardioMEMS,Atlanta,Georgia）。该装置由一个经静脉导管置入的永久传感器和一个电子系统组成，后者从传感器获取并处理信号，然后将肺动脉压和心率信息传递到安全数据库。遵照程序，病人在家里无线监测其肺动脉压力和心率，数据立即传送到安全的数据库，医生可通过CardioMEMS网站实时监测，从而对患者心力衰竭的发生进行早期预警，减少心衰再住院率。

　　长期慢性心衰的心脏常常会发生电重构和机械重构，心脏球样扩张，左室侧后壁激动和收缩运动明显延迟，进而血液分流、二尖瓣反流，心衰加重，形成恶性循环。心脏再同步化治疗可以改善房室不同步，左室内不同步以及室间不同步，促进收缩同步化，增加充盈时间，改善左室舒张功能，减少二尖瓣反流，从而提高心功能。然而，仍然有部分符合CRT治疗指征的心衰患者植入CRT后无反应，其原因可能与存在心肌瘢痕、非均质的电激动以及非最佳起搏位置等因素有关。近年来提出了多位点起搏、左室心内膜起搏以及优化房室间期等方法来提高CRT反应率。

1.多位点起搏（Multipointpacing，MPP）

　　随着左室四极导线的不断发展，左室MPP技术日渐成熟。左室四极导线的4个电极(D1,M2,M3,P4)和右室电极能形成10个不同起搏向量配对，能够更大范围地夺获左室心肌，提高左室内同步和室间同步的效果。同时，能够有效降低左室起搏阈值，减少膈神经刺激发生风险，延长电池寿命并降低左室导线脱位率。

　　研究已经证实无论是从急性血流动力学方面，机械收缩性方面，还是电学同步性方面，MPP的短期疗效均优于传统双室起搏，。而在远期疗效上，MPP研究12个月随访结果显示，MPP组与传统CRT组相比，虽然CRT反应率的改善未达统计学差异（76％vs57％，p=0.33），但MPP组LVESV的减少程度（－25％vs－18％，P=0.03）和LVEF的提高程度（15％vs5％，）均明显增高。

　　年HRS大会公布了MPPIDE研究结果，这是一项多中心研究，研究实际入选名接受MPP－CRTD治疗的心衰患者，评估MPP治疗的有效性和安全性。MPP－CRTD植入成功率为97％，植入初始均程控为BIV，3月后共例患者被随机分配到BIV组（n=）和MPP组（n=）。研究证实MPP治疗是安全、有效的，MPP组中52例患者CRTD程控为最大的起搏阴极间距（＞30mm）和最短的室内传导时间延迟（5ms）时，其CRT临床反应率高达87％。同年，Zanon等也公布了另一项MPP研究结果，名心衰患者入组，分为传统CRT组（STD组，54例），优化左室起搏位点CRT组（OPT组，36例），和优化左室起搏位点+MPP的CRT组（OPT－MPP组，20例）。结果发现，随访1年后STD组、OPT组和OPT－MPP组左室收缩末径缩小≥15％的比例分别为55.6％，72.2％和90.0％；NYHA分级改善≥1级的比例分别为66.7％，77.8％和95.0％，而且OPT－MPP组NYHA分级改善≥2级的患者比例更高；同样，PACKER得分变量（无心衰相关住院和死亡的NYHA反应情况）在三组的反应率分别为59.3％，66.7％和90.0％。这些研究结果表明左室多部位起搏是提高CRT治疗反应率的重要手段，安全、有效。

2.左室心内膜起搏

　　常规的CRT治疗左室电极经过冠状窦植入心脏侧后静脉系统，尽管冠状窦左室电极导线已不断改进，但是仍然有部分患者经静脉植入左室电极不成功，因此，越来越多的学者开始尝试左室心内膜起搏。

　　左室心内膜起搏与心外膜起搏相比具有很多的优势，左室心内膜起搏除极速度更快，QRS波明显变窄，室壁激动顺序更加生理化，激动传导顺序由心内膜到心外膜，而传统常用的心外膜起搏则是由心外膜到心内膜，增加多源传导及跨壁复极离散度，易导致折返性室性心律失常。同时，左室心内膜电极导线稳定、起搏阈值低、膈肌刺激较少；可以选择更多的起搏部位，达左室壁的任何区域，且不受静脉分布限制。起搏电极中嵌入传感器，还可以直接获得左室心功能变化的信息，监测心功能变化。

　　左室心内膜起搏可以通过主动脉逆行途径、心尖部途径、直视下心肌内缝合、穿刺室间隔、穿刺房间隔途径以及无导线左室心内膜起搏，穿刺房间隔途径是目前临床最常使用的方法。

　　ALSYNC研究是目前最大的全球多中心前瞻性研究，评估左室心内膜起搏CRT的安全性和有效性。该研究在欧洲16个中心和加拿大2个中心进行，共纳入例具备CRT适应证的慢性心衰患者。40％有缺血性心肌病，50％有房颤。78％置入CRT失败，22％成功置入CRT但6个月内无反应。大部分患者基线时NYHA分级3－4级，89％的患者成功地使用左室心内膜导线系统进行了CRT起搏。6个月随访时，60％的患者NYHA分级改善，55％的患者左室收缩期末容积（LVESV）改善至少15％。10例死亡，其中仅有1例与装置置入相关，死因是气胸。二尖瓣返流加重常常是学者们所担心的左室心内膜导线植入后并发症，在ALSYNC研究中发现左室心内膜导线植入后并未发现确定的导线相关二尖瓣并发症，相反，随着左室功能的改善二尖瓣返流有所减轻，经过6月随访，33％的患者二尖瓣返流改善≥1级。

　　除穿刺房间隔植入左室心内膜电极之外，无导线心内膜起搏也是实现左室心内膜起搏的方式之一。该起搏系统包括一个置入于左心室游离壁内膜侧的9mm无导线起搏电极、肌肉下超声换能器和左腋中线的皮下电池。该系统需配合另一个常规右室起搏系统使用，在感知到右室起搏刺激后3ms内发放左室起搏。

　　WiSE－CRT研究入组了17例植入WiCS－LV无导线左室心内膜起搏的CRT治疗患者，随访6月，双心室起搏比例92％，与右室起搏相比，其QRS波时限明显减少（P=0.），大部分患者NYHA分级较前下降，LVEF明显提高。5年HRS发布的SELECT－LV研究入组了39例常规CRT失败或需要升级但不适合常规CRT治疗的慢性心力衰竭患者，最终成功置入WiCS－LV无导线左室心内膜起搏系统34例。1月随访结果显示，27例完成随访，96％能稳定进行CRT治疗，QRS波时限较自身及右室起搏的宽度分别缩短了36.8ms和52.7ms，1例患者术中发生心室颤动，4天后死亡，初步研究结果显示了WiCS－LV无导线左室心内膜起搏系统的可行性和安全性。

1.心肌收缩调节器

　　心肌收缩调节器技术（cardiaccontractilitymodulation，CCM），亦称不应期起搏刺激，是在心肌一次除极后的绝对不应期内发放一定能量的非兴奋性电刺激，提高心肌兴奋性、改善心肌收缩功能，从而达到治疗心衰的目的。

　　早在年，Langendorf发现室早后心肌收缩力有增加的现象，随后有人在正常心搏后逐跳发放期前刺激起到增加心肌收缩力的作用，然而由于这种早搏刺激有增加室性心律失常的风险，因此逐渐被摒弃。2年Burkhoff首先报道，在离体灌流的动物心脏中，发放不应期起搏刺激能够增加心肌收缩力，但不增加室性心律失常。年公布了第一个CCM的多中心临床研究结果，表明CCM可以明显改善心衰患者的心功能。

　　心力衰竭状态下，肌浆网Ca2+泵活性下降，肌浆网内Ca2+浓度下降，细胞膜上钠－钙交换减少，动作电位发生时跨细胞膜的钙内流减少，同时钙触发钙释放减少使细胞内钙浓度下降，从而导致心肌收缩力下降。CCM主要通过不应期刺激促进钠－钙交换，增加细胞内钙浓度，同时增加钙触发的钙释放，使心肌细胞收缩力增加。近年的研究发现CCM不仅可以通过局部电刺激增加心肌细胞钙离子内流提高心肌收缩力，同时可通过降低交感神经活性，增加迷走神经兴奋性来调节自主神经平衡，达到逆转心室重构的作用。

　　目前主要使用的CCM是ImpulseDynamic公司生产OptimazerTM，由一个脉冲发生器和一根右房电极、两根右室电极组成。脉冲发生器大小与心脏起搏器脉冲发生器相当，可通过体外程控仪进行参数设置。在R波感知30ms后发放刺激脉冲，脉宽5－20ms，电压7－10V，脉冲发生器输出能量强于标准起搏器脉冲，电池耗竭快，OptimazerTMⅢ脉冲发生器配备有便携式体外充电设备，可定期进行体外充电。

　　年首先报道了两项关于CCM应用于心衰患者治疗的前瞻性随机对照研究，，结果发现经过8周的治疗随访后，心衰患者心功能明显改善，六分钟步行距离、左室射血分数提高，NYHA分级和生活质量评分明显改善，同时治疗前后室性心律失常的发生无明显差异，安全性好。年，FiX－CHF－4随机临床研究也证实CCM可有效改善心衰患者的峰值耗氧量、生活质量评分以及NYHA分级。年Europace发表的一项研究结果更为令人振奋，16例CRT后临床疗效不佳的心力衰竭患者再实施不应期刺激术，平均年龄65岁，平均随访（±80）d，结果显示心功能NYHA分级由3.4级降为2.8级，LVEF值由27.3％±5％升至31.1％±6％,3例患者发生猝死考虑为电机械分离，CRT与不应期刺激治疗未发生干扰，结论为CRT疗效不佳的心力衰竭患者可行不应期刺激治疗，并可能有进一步疗效。

　　FIX－HF－5（NCT12125）是一项对比优化药物治疗基础上联合CCM治疗与单纯优化药物治疗对心力衰竭患者预后影响的多中心临床研究，入选年龄大于18岁，LVEF≤35％，经过90天优化药物治疗NYHA分级III－IV级的心力衰竭患者例，已植入双心室起搏或有CRT植入指征的心力衰竭患者未入选此研究。研究自年2月注册开始，所有患者来自美国50个医学中心，一级终点为评估治疗6月后患者心肺运动试验测定的运动耐量的改变，二级终点为评估治疗6月后患者NYHA分级、生活质量评分、LVEF以及LVEDD的变换；安全性终点为评估治疗12月后患者全因死亡率、心源性死亡率、全因再住院率、心脏相关再住院率以及所有不良事件，所有研究结果预计7年7月完成公布。1年部分研究结果发表在美国心脏杂志，CCM+药物治疗组(n=)与单纯药物治疗组(n=)平均年龄接近(58±13vs59±12years),基线LVEF(26％±7％vs26％±7％)和峰值摄氧量(14.7±2.9vs14.8±3.2mLkg?1min?1)无差异，治疗6月后CCM组与单纯药物治疗组相比，峰值摄氧量(+0.65mLkg?1min?1,P=.)和生活质量评分(－9.7points,P.0)明显改善，但无氧域无显著差异。CCM组再住院率和死亡率无明显增加，表明CCM治疗是安全的。亚组分析结果显示，QRS时限正常，NYHA分级III级以及LVEF≥25％的患者接受CCM治疗6月后，无氧域和峰值摄氧量均较单纯药物治疗组明显改善。基于亚组分析的结果，FIX－HF－5C研究应运而生，旨在前瞻性评估LVEF25％－45％，QRS波时限正常，NYHA分级III－IV级的心力衰竭患者中，CCM联合药物治疗与单纯药物治疗相比患者运动耐力的改善情况，研究计划入选例患者，最终结果将于7年6月与FIX－HF－5研究同期公布，期待CCM治疗在QRS波时限正常的心力衰竭患者治疗中能够有所突破！

2.迷走神经刺激器

　　迷走神经刺激疗法（Vagusnervestimulation，VNS）是通过刺激迷走神经，增强副交感神经兴奋性，降低交感神经张力，改善心力衰竭患者中交感－副交感神经调节失衡状态从而达到治疗心衰的目的。

　　植物神经功能失调是导致心力衰竭的重要病理生理机制之一，表现为交感神经功能亢进以及副交感神经功能的衰退，并逐渐发生心室重构和心律失常。迷走神经刺激的获益可能涉及多个机制，一方面通过降低心率改善心力衰竭患者预后，降低其死亡率，另一方面，迷走神经刺激可能还存在其他的获益机制，包括中枢和外周抗肾上腺素能作用（突触前和突触后），抗凋亡作用，增加一氧化氮以及抗炎作用。迷走神经刺激可以抑制巨噬细胞活化，减少肿瘤坏死因子的合成和炎症反应。

　　以色列BioControlMedical公司最近研制成功的迷走神经刺激器－CardioFit装置由脉冲发生器（CardioFit刺激器），右心室感知电极和CardioFit右迷走神经刺激袖口电极组成。迷走神经刺激电极置于右颈部迷走神经干，腔内电极置于右室心尖部，脉冲发生器置于右侧胸前区。脉冲发射器通过心室电极感知心电活动，并在R波感知后70ms发放电刺激信号，心率下降到预定最低频率55次/分以下时神经刺激器自动停止电刺激以免心率过慢。脉冲发生器能够提供低电流的电脉冲，并可通过专用的无线通信系统进行程控来调节参数刺激迷走神经。

　　关于VNS用于慢性心力衰竭患者治疗的临床研究始于意大利帕维亚大学Schwartz博士。年发表了第一篇研究结果，入选了8名年龄18～75岁（平均54岁），LVEF＜35％，NYHA分级Ⅱ～Ⅲ级，窦性心律的慢性心力衰竭患者，所有患者在优化药物治疗基础上均接受VNS治疗，随访6月患者NYHA分级和生活质量评分有显著改善，术中和随访过程中出现的不良事件经处理均能恢复。该研究首次表明VNS这种新方法用于心力衰竭患者的治疗是可行的，似乎安全和可耐受。接着，多中心、自身对照的Ⅱ期临床研究顺利开展，共入选32名平均年龄56岁，NYHA分级II~IV级，LVEF23±8％的慢性心衰患者，主要研究终点仍为VNS的安全性，次要终点为6～12个月的有效性。结果显示患者静息心率明显下降（82±13vs76±13bpm），NYNA分级和生活质量评分明显改善，3月随访时患者6分钟步行试验距离即从±76米增加到±99米，LVEF显著增加（22±7％vs29±8％）。6月内共发生不良事件26起，其中3例死亡可能与VNS治疗无关。

　　ANTHEM－HF研究(TheAutonomicNeuralRegulationTherapytoEnhanceMyocardialFunctioninHeartFailure)是一项多中心开放研究，旨在进一步评价VNS治疗慢性心衰的安全性。研究入选60例NYHA分级II－III级，LVEF≤40％，50mm≤左室舒张末内径（LVEDD）＜80mm，QRS时限≤ms的心力衰竭患者，优化药物治疗后随机分为左侧植入VNS装置组和右侧植入VNS装置组，随访6月所有患者NYHA分级改善，LVEF平均提高4.5％，左室收缩末直径（LVESD）缩小1.7mm，心率变异性（HRT）增加17ms，6分钟步行距离平均提高56m，其中右侧组6分钟步行距离提高更显著，平均提高77m，两组不良反应无显著差异。5年发表了ANTHEM－HF研究随访12月结果，发现VNS治疗的安全性和耐受性和随访6月结果相似，左侧植入和右侧植入有效性没有显著差异，术后12月随访患者心功能改善和心衰症状缓解情况继续维持。INOVATE－HF研究是关于VNS治疗的一项国际多中心、大样本、随机对照研究，计划入选美国和欧洲80个中心名NYHA分级Ⅲ级，LVEF40％的心衰患者，以3∶2的比例将患者随机分入VNS组和常规治疗组，至少随访1年或最长每一位患者随访4.5年。研究的主要终点为全因死亡率、因心衰意外住院以及安全性，次要终点包括6个月和12个月全因死亡率、心血管死亡率、严重不良事件和并发症，此外还将观察再住院率（主要为心血管疾病住院）、存活时间、院外生存时间、NYHA心功能分级和各种超声心动图参数改变。由于主要有效性终点中存在较多无用数据，5年12月15日该研究被提前终止。年ACC公布该研究实际入选85个中心例患者，平均年龄61岁，女性19％，LVEF在对照组为25％，治疗组为24％。平均随访16个月，VNS组与药物治疗组相比，有效性终点发生率、LVEDD以及年死亡率均无显著差异。VNS组NYHA分级和6分钟步行试验距离有所改善。MichaelR.Gold教授表示，该试验虽然没有达到预期的疗效，但是这项技术仍然具有临床应用前景，希望将来找到新的研究方法对试验数据进行进一步分析。

　　总之，尽管迷走神经刺激治疗心力衰竭的有效性和安全性尚未完全得到证实，但是这开启了慢性心衰神经调节治疗的大门，期待更多的临床研究和数据分析对VNS治疗的有效性和安全性进行更深入的探寻。

3.脊髓电刺激

　　脊髓电刺激（SpinalCordStimulation,SCS）年由shealy等首次报道，目前在慢性疼痛的治疗应用中较为成熟，然而研究发现刺激脊髓颈段、上胸段时可以发生心血管效应，改善顽固性心绞痛，逆转心功能，抑制恶性室性心律失常。

　　实验证明SCS可以通过迷走神经介导降低交感神经活性。对心衰动物模型的研究发现，SCS治疗的动物会出现交感神经活性降低及副交感神经活性增加的表现，SCS治疗可直接阻滞交感神经系统，产生如同β受体阻滞剂或直接切除交感神经所起的效应。在犬心肌梗死后心力衰竭模型中经过数周SCS治疗可以减少室性心律失常，并显著提高左室功能。

　　脊髓电刺激装置包括两根电极导线和脉冲发生器。通常在局麻条件下，将电极植入硬膜外腔T1－T4水平，然后通过皮下隧道连接位于腰部或腹部的脉冲发生器。脉冲发生器给予一定强度及刺激频率的电脉冲，每日间歇发放，可通过程控仪对脉冲发生器进行参数调整。研究发现T4水平90％阈值刺激强度是最佳的刺激位点和刺激强度23。目前开发的SCS是可充电系统，可以经过皮肤对植入的脉冲发生器进行充电，大大延长了装置的使用寿命，降低患者治疗费用。

　　Jesus等对慢性心衰患者的临床研究发现，经每日3次、每次2h的SCS治疗(刺激频率为50Hz)，4例患者的临床症状均得到改善，3例患者6min步行距离增加。SCS－HEART和DEFEAT－HF是评估SCS治疗安全性和有效性的2项重要随机对照临床试验。SCS－HEART研究入选了22例已植入ICD，LVEF20％～35％、NYHA分级Ⅲ级，LVEDD55~80mm的慢性心衰患者，其中17例植入SCS治疗装置，SCS电极植入T1－T3水平，24小时不间断给予脉冲电刺激（50Hz，脉宽μs）。研究结果显示SCS治疗6月后患者未发生心血管事件或死亡，不影响ICD功能，患者NYHA分级、生活质量评分、峰值耗氧量明显改善，平均LVEF从25％提高至37％，平均LVESV从ml降至ml；然而，DEFEAT－HF研究却未得出相同的结论，研究入选了88例NYHA分级Ⅲ级，LVEF≤35％，QRS时限ms，LVEDD55~80mm的慢性心衰患者，3:2随机分为优化药物治疗组与SCS治疗组，随访6个月后发现，SCS治疗组与药物治疗组相比，一级终点左室收缩末期容积指数（leftventricularend－systolicvolumeindex，LVESVi）没有明显改善，同时峰值耗氧量、NT－proBNP水平、生活质量评分以及6分钟步行距离等指标也未见显著差异。

　　总而言之，SCS治疗对于慢性心力衰竭患者是安全的，但是其长期治疗的有效性目前尚无一致性结论，目前仅有的临床研究存在样本量较小，SCS刺激参数不一致等不足，对于判断SCS在心衰患者中的治疗作用尚需大规模的临床试验进一步研究。

4.压力感受器刺激

　　压力感受器刺激（Baroreflexactivationtherapy，BAT）是通过刺激位于颈动脉窦的压力感受器而提高迷走神经张力，降低交感传出神经的活动，改善心力衰竭患者中交感－副交感神经调节的失衡状态从而达到治疗心衰的目的。

　　压力感受器刺激装置目前已发展至第二代（CVRxRheos系统），主要由脉冲发生器和一根电极组成。在颈动脉分叉处切口分离出颈动脉，电极在窦部多个位置释放电刺激获得最佳灵敏度的放置部位，脉冲发生器则置于锁骨下胸壁囊袋中，电极导线通过皮下隧道与脉冲发生器相连。脉冲发生器发放冲动后，经电极传导至颈动脉窦，刺激压力感受器，压力感受器将信号传送至大脑，大脑随之对心脏进行调节。

　　年，GrondaE等报道了一项单中心、开放性试验，入选11例NYHA分级Ⅲ级、LVEF≤40％，不适合CRT治疗的慢性心衰患者，在优化药物治疗基础上接受BAT治疗，观察肌肉交感神经活动（musclesympatheticnerveactivity，MSNA)和生活质量评分以及心功能改善情况。结果显示治疗6个月后，MSNA活动下降约30％，LVEF、NYHA分级、生活质量评分以及6分钟步行距离等指标明显改善，证实BAT可能是一项安全、有效的治疗手段。随后12月和24月的随访中，2例患者死亡，其余9例患者心功能改善情况一直持续。随后一项临床多中心、随机对照研究，入选了45个中心例NYHA分级Ⅲ级、LVEF≤35％的慢性心力衰竭患者，随机分为药物治疗组和BAT治疗组，6个月随访观察BAT治疗的安全性和疗效，BAT治疗组严重不良事件发生率为2.8％（出现2例血肿），不良事件发生率为14.1％（包括尿储留、尿道感染、心率过缓、低血压、颈神经痛等），同时BAT治疗组在6分钟步行距离、生活质量评分和NYHA分级较对照组明显改善，NT－proBNP水平也明显降低。对BAT组中是否同时接受CRT治疗患者进行亚组分析，发现未接受CRT治疗的患者BAT治疗临床获益更大，而对于接受CRT治疗的患者BAT治疗临床获益减少，与对照组相比未见显著性差异。

　　总之，随着新技术的不断发展，慢性心力衰竭患者的器械治疗手段也趋于多样化，能够满足不同情况的患者需求，相信随着循证医学证据的不断出现，这些技术将更多地应用于临床，成为慢性心力衰竭患者治疗的新方向！

作者：张萍　何榕

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