别嘌呤醇与苯溴马隆治疗痛风患者的心血管风

目的：本研究比较了使用别嘌呤醇和使用苯溴马隆的痛风患者的心血管风险。

方法与结果：利用韩国国民健康保险索赔数据(-17)，对名痛风患者进行了队列研究，其中使用别嘌呤醇者例，使用苯溴马隆例，两者匹配约为5:1。复合心血管疾病的主要终点为心肌梗死、卒中/短暂缺血发作或冠状动脉血运重建。平均随访1.16年，例患者发生复合心血管疾病事件。别嘌呤醇引发的复合心血管疾病事件发生率(1.81/人年)高于苯溴马隆(1.61/人年)，HR为1.22(95%CI1.05-1.41)，全因死亡率HR为1.66(95%CI1.43-1.93)。

结论：本研究显示，与苯溴马隆相比，别嘌呤醇与复合心血管疾病事件和全因死亡率的增加相关。苯溴马隆可以降低痛风患者的心血管疾病风险和死亡率。

图1：别嘌呤醇与苯溴马隆心血管疾病事件的自由生存曲线

图2：别嘌呤醇与苯溴马隆全因死亡率的自由生存曲线

图3

别嘌呤醇与苯溴马隆相比，在痛风患者中与更高的心血管事件和全因死亡率相关。

前言

痛风是成人最常见的炎症性关节炎，由尿酸钠（MSU）晶体沉积在关节和软组织引起。在痛风患者中，心血管疾病的发病率和死亡率增加。可能机制包括高尿酸血症、黄嘌呤氧化酶(XO)激活、氧化应激和慢性炎症。然而，确切的机制还没有完全了解。

苯溴马隆是另一种抑制肾小管转运蛋白URAT-1的降尿酸药，具有很高的有效性和安全性，但由于肝毒性，它在美国、一些欧洲国家未被批准使用。但该药在包括韩国在内的亚洲国家、一些欧洲国家和南美国家仍积极用于痛风的治疗。年EULAR痛风治疗指南建议，当最初使用别嘌呤醇治疗不足以降低血尿酸(SU)水平时，可单独使用苯溴马隆或与别嘌呤醇联合使用。

方法

数据来源

利用-年韩国国民健康保险服务(KNHIS)数据库对使用别嘌呤醇或苯溴马隆的痛风患者进行了队列研究。

研究群体

纳入标准：符合ICD-10诊断标准且首次配药前的天(=基线期)内无任何降尿酸药物的别嘌呤醇或苯溴马隆的患者。排除使用上述药物作为二线治疗的首次使用者。

终点

主要终点是心梗、中风/短暂性脑缺血发作或冠状动脉血运重建的复合CV终点。次要终点是主要终点的个别组成部分，心血管死亡率和全因死亡率。

协变量

在基准期内，我们统计了年份、人口统计数据、既往心血管疾病状况、传统心血管风险因素、痛风药物、其他合并症和药物，以及医疗保健利用因素。计算Charlson-Deyo共病指数评分，以进一步平衡合并症。

数据分析

使用倾向评分(PS)匹配控制混杂因素。构建了多变量Logistic回归模型，别嘌呤醇和苯溴马隆以5：1的比例匹配，PS量表上的最大量值为0.。PS配型后认为达到了协变量平衡，两组间绝对标准化差异0.1。

表1：痛风患者5:1PS匹配前后的基线特征

随访结束：结果发生、研究药物停用、药物更换、数据库结束、患者死亡。

计算主要和次要结果的发病率(IRS)和95%可信区间(CI)。在随访时间分层分析中，将PS配对的患者按随访时间(1.5，1.5，3，3年)分成3组，然后在3个单独的组内运行匹配特定风险模型。

亚组分析

对心血管事件的高危人群（包括年龄50岁的男性和年龄55岁的女性）进行了分组分析。

心血管高危人群估计需要治疗个体数

计算使用苯溴马隆治疗(NNT)所需的数量，使用不同时间点的HRs和存活概率来计算额外一名患者受益的数量。

肝脏安全性

随访期间评估肝病、住院中毒性肝病、肝功能衰竭、肝移植、病毒性肝炎。

研究参与者的基线特征

图1：筛选流程图

苯溴马隆使用者的心血管并发症比别嘌呤醇略高：心房颤动(4.2%比3.3%)、高血压(53.1%比49.3%)、慢性肾病(13.1%比9.2%)、血脂异常(43.5%比36.6%)和糖尿病(27.9%比26.4%)。苯溴马隆使用者的累积激素剂量也高于别嘌呤醇使用者。苯溴马隆和别嘌呤醇使用者的Charlson-Deyo共病评分(±标准差，SD)分别为1.62±1.81和1.51±1.83。在苯溴马隆使用者中，更频繁地进行血脂水平(61.5%比53.2%)、肾功能(62.1%比54.6%)和尿酸水平(65.8%比61.6%)的实验室检测。

经5：1PS配对后，纳入别嘌呤醇使用者人，苯溴马隆使用者人。平均年龄为57岁，其中81%为男性。主要结果的总体平均随访(SD)为1.16(2.00)年，别嘌呤醇组为1.18(2.03)年，苯溴马隆组为1.03(1.82)年。

别嘌呤醇和苯溴马隆的使用模式

别嘌呤醇常用日均指标剂量为mg(38.5%)，其次为mg(31.8%)，mg以下(26.0%)。苯溴马隆日均指标剂量分别为50mg(46.5%)、mg(27.1%)和mg(21.0%)。别嘌呤醇和苯溴马隆的平均(SD)指数剂量分别为()mg/d和84(42)mg/d，平均最大剂量分别为()mg/d和88(51)mg/d。研究药物的平均PDC(SD)别嘌呤醇为0.74(0.34)，苯溴马隆为0.82(0.29)。

别嘌呤醇与苯溴马隆的心血管风险比较

别嘌呤醇使用者与苯溴马隆使用者相比，全因死亡的风险明显更高(表2)，在我们的初步受试者治疗分析中，使用别嘌呤醇的患者每人年的IR为1.81，使用苯溴马隆的患者每人年的IR为1.61。因此，在别嘌呤醇使用者中，复合心血管终点的风险比苯溴马隆高22%(PS匹配的HR1.22，95%CI1.05-1.41)(表2和图2A)。次要心血管结局的PS匹配的HR值(95%CI)总体上显示出与主要结局相同的方向，但没有统计学意义。全因死亡率的PS匹配HR(95%CI)为1.66(1.43-1.93)(表2和图2B)。

表2：别嘌呤醇与苯溴马隆主要与次要终点的发生率和风险比的5:1PS匹配分析

在意向治疗分析中，复合心血管终点和全因死亡率，PS匹配的HR(95%CI)分别为1.13(1.00-1.28)和1.96(1.73-2.21)(表2)。

随访时间分层分析

依随访时间分为三组：1.5年，1.5‐3年，3年。如图3所示，在所有三组患者中，使用别嘌呤醇的患者的复合心血管终点风险和全因死亡率均持续升高。复合心血管终点的PS匹配HR(95CI%)为1.25(1.04-1.15)(1.5年)，1.66(0.73-3.74)(1.5-3年)，1.65(0.95-2.88)(3年)。个体随访期间PS匹配的死亡率(95CI%)分别为2.04(1.68-2.47)、1.59(0.53-4.71)和1.40(0.8-2.47)。

心血管和非心血管死亡率

随访期间，使用别嘌呤醇和苯溴马隆的患者分别有人和人死亡(表2)，其中24人死亡数据缺失。两个治疗组的总体死因分布在频率顺序上是相似的。前5位死因依次为循环系统疾病(28.5%)、肿瘤(27.2%)、泌尿生殖系统疾病(10.2%)、内分泌/营养/代谢疾病(8.6%)、损伤/中毒(8.2%)。

A复合心血管终点生存曲线B全因生存曲线

表2：复合心血管终点(A)和全因死亡率(B)的Kaplan-Meier曲线。

别嘌呤醇使用者的心血管死亡的相对危险度高于苯溴马隆(0.29-0.31比0.25/人年)。此外，Kaplan-Meier曲线偏向苯溴马隆。然而，归因分析显示估计心血管死亡风险具有可比性，当24个缺失原因作为非CV处理时，PS匹配的HR(95%CI)为0.95(0.67-1.35)，当作为CV处理时为1.03(0.73-1.47)。

表3：随访时间分层分析。

对于非心血管病死亡，将24个缺失原因视为非心血管病，PS匹配的HR(95%CI)为2.10(1.73-2.54)，将其视为心血管病死亡则为2.07(1.71-2.50)。

高心血管风险痛风患者的亚组分析

心血管疾病的高危人群：别嘌呤醇组（名）和苯溴马隆组（名），平均年龄为67.3岁，其中72%为男性。使用别嘌呤醇和苯溴马隆的复合心血管终点的IR分别为3.75和3.68/人年，调整竞争死亡风险后，PS匹配的HR(95%CI)为1.08(0.90-1.29)(表3)。与苯溴马隆相比，使用别嘌呤醇的患者全因死亡率更高(PS匹配的HR为1.37，95%CI为1.14-1.65)。

图3：5：1PS匹配基线时心血管高危患者的亚组分析

指数后天的协变量分布分析

观察两组在指数后天内的协变量分布，发现除了住院占比(22.8%VS16.1%)和心电图测试(28.7%VS23.5%)外，所有协变量的标准化差异均小于0.1。在别嘌呤醇组中，天的累积激素剂量高于苯溴马隆组(.53mgvs.50mg强的松龙当量剂量)。

随访1年的NNT

表S6显示了使用苯溴马隆的NNT，在1年的随访中，复合心血管事件的NNT为名患者，全因死亡的NNT为名。

肝脏安全性

在93%的使用者中，别嘌呤醇的最大日剂量在mg以下，在99%的使用者中，苯溴马隆的日最大剂量在mg以下。治疗的随访期间，没有出现与中毒性肝病或肝功能衰竭相关的住院病例。肝移植3例(别嘌呤醇2例，苯溴马隆1例)术前均有慢性肝病基础。肝病死亡46例(别嘌呤醇40例，苯溴马隆6例)：苯溴马隆使用者死于酒精性肝病2例或乙型肝炎相关性肝硬化4例。

总体而言，苯溴马隆在mg/d的剂量范围内没有严重或致命的肝脏不良事件。

讨论

与苯溴马隆相比，使用别嘌呤醇的痛风患者，心血管事件的风险增加了22%，全因死亡的风险增加了66%，随访分层分析显示，在所有随访期内，非致命性心血管事件和全因死亡率的风险差异相对一致。别嘌呤醇使用者的CV死亡率的IR在数值上高于苯溴马龙。

苯溴马隆mg/d的降尿酸效果优于mg/d别嘌呤醇，-mg/d的别嘌呤醇与75-80mg/d的苯溴马隆的降尿酸效果相当。大多数参与者达到了6mg/dL的目标尿酸水平。苯溴马隆的心血管获益可能与其更有效地降低尿酸有关。在非肾细胞中，苯溴马隆阻止细胞内可溶性尿酸诱导的增殖和炎症通路的激活，选择性地抑制磷酸酶反式激活蛋白；逆转肺动脉高压动物模型血管收缩和血管重构的作用；良好的降尿酸作用。

这项研究发现，别嘌呤醇与非心血管死亡的风险是苯溴马隆的两倍。越来越多的证据表明，当可溶性尿酸通过尿酸盐转运蛋白在细胞内转运时，会在多种细胞类型中诱导不利的途径。再加上大多数高尿酸血症是由于尿酸盐排泄不足而不是生产过剩而发展起来的，可以推测，与别嘌呤醇相比，苯溴马隆的心血管获益可能通过抑制表达尿酸转运蛋白的组织的不良细胞反应实现。

肝毒性方面，苯溴马隆剂量mg/d的患者中，99%的病例未出现由苯溴马隆引起的肝损害。

总而言之，与苯溴马隆相比，别嘌呤醇会增加非致命性心血管事件和全因死亡率的风险。苯溴马隆可以降低痛风患者的心血管风险和死亡率。

翻译:汪振昭校对:张雅慰

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