围产期心肌病的遗传和表型概况

背景介绍

围产期心肌病（PPCM）是一种罕见的疾病，主要表现为围产期晚期或产后出现的心衰，左室射血分数降低。患病女性表现出包括心源性休克在内的一系列表现，以及包括需要机械循环支持或心脏移植在内的一系列结局。虽然有研究显示PPCM与先兆子痫有很强的流行病学关系，但目前它的发病机制仍然不清楚。遗传变异与PPCM的发展有关。非裔美国妇女的PPCM发病率较高，海地和尼日尔利亚人口的PPCM发病率更高，这均表明可能是遗传因素造成的。许多研究报道了PPCM的家族聚集性，以及与非缺血性扩张型心肌病（DCM）的共发。DCM是一种表型相似的疾病，其本身与遗传变异有关。最近，我们的研究显示，在名患有PPCM的女性中，有15%都存在TTN基因截断功能丧失（LOF）变异（即移码、无义和剪接变异），频率显著高于参考人群（P=1.3×10-7），且与DCM患者队列相似。因此，至少一部分PPCM是由遗传原因所致。

以往的研究至少强调了两个关键问题。首先，TTN以外的基因中的LOF变异是否也为PPCM易感？到目前为止，PPCM队列的规模还不足以评估其他DCM基因的贡献。第二，有和没有TTN截断变异（TTNtvs）的女性之间是否存在基因型/表型相关性？迄今为止，具有基因型和表型信息的最大的PPCM组是我们对来自IPAC队列（妊娠相关心肌病调查）的85名女性的事后分析。在这个小组中，携带和不携带TTNtvs的女性的心脏功能相似，但在1年后的随访中，携带TTNtvs的妇女的心脏功能更差。然而，相比之下，在IMAC-2组（心肌炎和急性心肌病2型）中，在入组时及随访时的射血分数均没有观察到差异。因此，目前尚不清楚患有PPCM的女性的TTNtvs是否与临床表现相关或能否预测临床结局。

因此，我们招募了名患有PPCM的女性，并对她们进行了大规模的国际队列研究，提供了她们的临床信息和DNA。其中，人满足临床和测序数据质量标准。我们在此报告了PPCM的新遗传决定因素以及基因型/表型相关性。

结果

入组患者和DNA测序

从美国以及其他几个国际医疗中心总共招募了名患有PPCM的女性（图1）。对包括TTN在内的67个基因进行了下一代测序（数据补充中的表I）。其中57例因遗传资料不充分，例因没有完整的基线心功能信息而被排除，最后剩下具有充分遗传和临床数据的名女性患者。

人口统计学数据（表1）表明，41%的美国受试者是非洲裔（与美国人口的13.4%相比，OR,4.43[3.51–5.60]，P≤0.），这与之前报道的非洲裔人群中PPCM患病率升高的情况一致。在所有病例中，36.5%伴有妊娠高血压或子痫前期（与全球估计的5%-8%的患病率相比，OR,6.6–10.9[5.4–13.4]，P≤0.），这也与之前的报告相符。从美国医疗中心与其他国际医疗中心招募的女性患者之间，出现或存在高血压疾病时的LVEF没有显著差异（表1）。但在美国的医疗中心招募的患者中，非洲裔患者的患病率更高。

PPCM的遗传变异负荷

通过使用靶向捕获的方法（参见方法）对先前与DCM相关的67个基因进行高通量测序来鉴定变异。筛选高质量并且在GnomAD数据库中罕见（平均等位基因频率1×10-4）的变异。重点

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