ldquo非凡开讲rdquo第十

从直观到精微，从对“症”到对“基因”，肿瘤精准诊疗不断迈向高远，技术革新赋予“精准”的内涵愈加丰富。在复杂的真实世界实践中，在疾病全程管理过程中，如何应用好二代测序（NGS）等先进技术、利用好精准治疗“武器”，是临床医生面对的重要课题。为此，本报携手北京泛生子基因科技有限公司特设“非凡开讲”栏目，邀请肿瘤领域专家共话前沿，共谋发展。

本医院吕强教授和大连医院王梁教授共同围绕晚期泌尿系统恶性肿瘤精准诊治实践，探讨NGS在疾病全程管理中的重要价值，展望精准检测技术未来在泌尿系统肿瘤领域的探索方向。

“非凡开讲”栏目邀您相约周四，共话肿瘤精准诊疗！

UC精准诊治齐头并进，NGS不断释放临床潜力

吕强教授

南京医院

液体活检为复发监测带来重要突破

尿路上皮癌（UC）是我国一种相对高发的恶性肿瘤，发病率占前10位，男性发病率较女性更高，约为7~8/10万。90%的UC为膀胱癌，约25%的患者确诊时为肌层浸润性，这其中20%~30%的患者已发生了影像学可见的淋巴结和（或）远处转移。而一旦发生了转移，患者预后往往很差。

对于局部晚期或转移性UC，传统治疗以化疗为主、可联合放疗，一线化疗以铂类为基础，客观缓解率（ORR）为30%~40%；但如果一线化疗原发性或获得性耐药，二线化疗ORR仅为10%~15%。合并转移的患者，即使对化疗敏感，中位总生存期（OS）也仅为18个月左右，自然OS不到12个月。尤其合并肝转移和骨转移者预后最差。

灵敏的复发监测和早期预警对及时干预、延长生存期尤为关键，但传统影像学检查的敏感性有限。近年来，随着NGS技术的发展，液体活检通过检测循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）或循环游离DNA（cfDNA）等标志物，为晚期UC的复发监测带来了更为先进的手段，为临床提供了更多有效的帮助。同时，通过检测血液中一些特异性的生物标志物组合来监测复发也已在部分研究中初见成效，期待在更大样本量的研究中进一步验证。此外，尿液标本的DNA甲基化检测对早期复发也有提示价值。总体而言，NGS已经为UC复发监测搭建了良好的技术平台，期待更多研究的开展为临床建立起更为细化的路径。

微创精细操作，高质量尿路重建，复杂二次手术——机器人优势无可比拟

达芬奇机器人手术在泌尿外科的应用逐渐普遍，微创优势明显，尤其是新一代的Xi系统，机械臂更短、角度更大，操作更为稳定和灵活。同时，放大数倍的手术视野使术者能够更清晰地分辨血管、神经等解剖结构，使操作更为精细安全。

以膀胱癌手术为例，切除膀胱后需行尿流改道术，主要包括Bricker术（即回肠通道的膀胱）和原位膀胱（以肠管重建膀胱）。达芬奇机器人在膀胱重建手术中具有无可比拟的优势，对于原位膀胱重建患者，切除膀胱时能够安全地保留血管神经束，使术后性功能和尿控功能都得以更好地保留，特别是对于生活质量需求更高的年轻患者尤为重要；同时，清晰的手术视野有助于保留足够长的功能性尿道，与新膀胱吻合时更为精细，降低尿瘘并发症发生率。

再者，既往开放手术和腹腔镜手术中，输尿管与新膀胱或回肠输出口的吻合口瘘发生率约为8%~15%，吻合质量是主要因素之一。达芬奇机器人的自由臂可°旋转，且可提供清晰术野，从而实现精细吻合，明显降低了吻合口瘘发生率。

此外，对于局部复发、吻合口狭窄再处理等复杂二次手术，达芬奇机器人也独具优势，可以满意地分离肠道及腹腔内的严重粘连，降低手术难度，提高二次手术成功率。腹腔镜手术则难以达到。

总之，达芬奇机器人手术系统为泌尿外科医生提供了非常有力的工具，提高了手术质量和安全性，降低了术后并发症发生率，为患者带来了更优的生活质量。

提高保膀胱率，延长总生存期——免疫治疗为不同分期患者带来获益

免疫治疗在UC领域的成功探索和实践为传统放化疗提供了有力补充，且治疗时机不断前移，从后线到一线，从晚期到围术期治疗；联合方式不断拓展，从单药到联合化疗/靶向治疗等，逐渐显现出越来越多令人惊喜的优势，如高病理学完全缓解率（pCR）、“拖尾效应”等。

疗效预测方面，与其他瘤种一致，PD-L1高表达、肿瘤突变负荷（TMB）高的患者通常获益更大。ORR的提高、缓解程度的加深为患者带来了更多保留膀胱、延长OS的希望。本中心前期实践中有卡介苗灌注治疗失败的UC患者，加用免疫治疗后获得了长达1年的完全缓解的案例。

值得注意的是，虽然免疫治疗较化疗的毒副作用明显更小，但一些特殊的严重免疫相关不良事件如免疫性心肌炎、免疫性肺炎、免疫性肠炎等也是不可忽视的安全性风险，用药前一定要做好完善的基线评估，用药期间进行严密监测。未来，如何通过联合方案进一步提高疗效、如何通过有效的增敏手段扩大免疫治疗获益人群是仍待探索的方向。

动态指导个体化精准治疗，力争实现慢病化管理目标——NGS不可或缺

膀胱癌靶向治疗进展相对缓慢，针对FGFR2/3突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）厄达替尼的问世开启了膀胱癌靶向治疗时代。随着泛瘤种时代的到来、“异病同治”理念的推动，相信还将有更多的靶向药进入膀胱癌领域。

除了免疫治疗、靶向治疗前需要通过NGS检测提供用药指引外，当疾病进展、治疗耐药后，同样应积极地利用NGS手段去寻找耐药机制、发现新的突变靶点，及时指导治疗策略调整，以期逆转耐药、带来生存获益。因为无论是临床研究、个案报道还是实践经验，我们都发现患者进展到新的疾病阶段后基因状态可能发生新的变化。记得10年前参加美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）时，会上报道的一例膀胱癌病例，发生腹膜后广泛淋巴结转移后，接受基因检测发现mTOR通路相关基因变异，于是使用mTOR抑制剂治疗，淋巴结转移灶全部消失，这就是典型的个体化精准治疗实践。

综上，对于局部晚期或转移性UC患者，充分利用NGS先进技术，让患者在每一个治疗阶段都获得最合理、相对最有效的个体化精准治疗，以延缓肿瘤进展、延长生存期，实现慢病化管理，是我们追求的目标。

治疗有的放矢，遗传风险分层——

NGS伴随肾癌与前列腺癌领域精准发展

王梁教授

大连医院

肾癌发病率持续升高，总体预后亟待改善

肾细胞癌是起源于肾小管上皮的恶性肿瘤，自20世纪70年代以来，发病率持续增长，目前约占所有恶性肿瘤的2.2%，中位发病年龄在60岁左右；男性和女性发病率约为2:1，这在欧美和亚洲国家一致。年我国肾癌发病率在5%左右，男性和女性分别为6%和3%。

在泌尿系统三大恶性肿瘤中，肾癌死亡率最高，约为40%，远高于膀胱癌和前列腺癌（均在20%左右）。尽管随着健康体检意识的增强，肾癌早期检出率有所提升，但目前仍有20%~30%的患者初诊时已发生转移，严重影响总体预后。此外，遗传性肾癌往往发病年纪轻、恶性程度高，且双肾多发较常见，处理起来更为棘手。总体而言，肾癌预后亟待改善，提高早期诊断率和治疗效果是临床关键。

系统治疗从粗放到精准，靶免药物从匮乏到丰富——NGS助力高效选择

肾癌对放化疗不敏感，20世纪80年代末，干扰素α开始在晚期肾癌中应用，属于比较粗放的免疫治疗。至年以前，晚期肾癌的系统治疗手段极为有限，患者中位OS也仅为13~17个月。年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了肾癌领域第一个TKI药物索拉非尼，开启了肾癌的靶向治疗时代。随后，一系列TKI接踵而来，包括舒尼替尼、培唑帕尼、卡博替尼、仑伐替尼等等。进入靶向治疗时代以后，晚期肾癌患者总体中位OS延长至30个月左右，即延长了约1年，部分患者甚至能超过5年，实现了质的飞跃。之后，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗的加入，患者预后进一步提升。

随着基因检测技术的发展，NGS帮助我们将靶向和免疫治疗用得更加精准。VEGF和mTOR是肾癌发生的两条主要通路，对应的靶向药物分别为抗血管生成TKI和mTOR抑制剂。既往实践中我们发现，TKI药物疗效在不同患者中不尽一致。由此，通过临床研究、利用NGS，我们也找出了越来越多的疗效预测规律，从而指导分层治疗。例如，携带BAP1突变的患者一线治疗无论使用mTOR抑制剂还是抗血管生成TKI，无进展生存期（PFS）都很短，使用PD-L1抑制剂会有较好疗效；携带MET突变的患者提示对卡博替尼治疗可能更为敏感。

靶向和免疫治疗无论对患者自费负担还是国家医保负担都很沉重，用药前充分利用NGS尽可能提供精准用药指引，让治疗有的放矢，无论对提高疗效还是节约医疗支出都是极大的支持和帮助。目前我们还处于精准医疗的起步阶段，未来仍需更多的治疗靶点、靶向新药和生物标志物使治疗更加精准，让更多晚期肾癌患者获益。

提供遗传咨询，制订治疗决策——基因检测已成前列腺癌临床“刚需”

前列腺癌的NGS检测目的主要包括提供遗传咨询和制订治疗决策两大方面。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南已推荐所有高危前列腺癌患者都需行胚系突变检测。因为携带胚系突变的患者往往发病年纪轻、预后差，更易进展为转移性前列腺癌。BRCA2、MSH2、PALB2和ATM是常见的胚系突变，这类患者相较于野生型患者接受常规内分泌治疗的疗效更差。

在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段，携带胚系突变的患者对阿比特龙耐药以后，根据HRR基因变异情况推荐使用PARP抑制剂。NCCN指南也明确推荐CRPC患者需根据HRR基因检测结果指导PARP抑制剂使用。HRR基因检测也已作为PARP抑制剂的伴随诊断获批。

免疫治疗目前主要用于前列腺癌的后线治疗，得益于其他UC的启示，通常我们也会先检测患者的PD-L1表达水平、TMB或错配修复（MMR）/微卫星不稳定性（MSI）等，判断对免疫治疗的敏感性和获益程度。

ctDNA检测首次纳入NCCN指南推荐，液体活检地位日益提升

年NCCN前列腺癌指南首次将ctDNA检测纳入推荐，指出对于难以获得肿瘤组织标本的晚期患者，液体活检也是NGS的有效补充方案，这也体现了NGS及液体活检日益提升的循证地位。

指南的更新是基于大量的临床研究结果，主要为PROfound研究。PROfound研究是一项国际多中心、大型Ⅲ期随机对照试验，比较了PARP抑制剂奥拉帕利与新型内分泌治疗药物（阿比特龙或恩杂卢胺）在既往经新型内分泌治疗后进展且携带HRR突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的疗效和安全性。该研究在匹配的肿瘤组织和ctDNA标本中探索了BRCA/ATM基因突变的一致性。结果显示，两类标本检测出的突变状态高度一致；且经ctDNA检出BRCA/ATM突变的患者，同样可有效预测PARP抑制剂疗效。

因此，基于指南推荐，当前列腺癌患者肿瘤组织无法获取时，ctDNA是标准的替代和补充，且能够一定程度克服肿瘤部位造成的异质性。

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