内分泌科星期五Episode25

FDA塞帕替尼治疗RET基因突变的甲状腺癌的新药

JAMA成人减肥手术的好处和风险

ScienceAdvance可测定皮质醇的隐形眼镜

塞帕替尼（selpercatinib）

第22期，呼吸科星期二介绍了RET选择性抑制剂塞帕替尼（selpercatinib）被批准用于治疗RET融合阳性非小细胞肺癌的最新研究。甲状腺髓样癌中，约有70%存在RET突变，年5月，塞帕替尼（selpercatinib）同时被FDA批准用于治疗RET驱动的甲状腺癌。

《LIBRETTO-研究：塞帕替尼对RET驱动的甲状腺癌的疗效的1/2期临床研究》NewEnglandJournalofMedicine，年8月(1)

　　研究纳入了RET突变型甲状腺髓性癌患者，接受塞帕替尼治疗，其中一部分患者曾接受过凡德他尼（vandetanib）或卡博替尼（cabozantinib）治疗的。

　　在RET突变型甲状腺髓样癌患者中，曾接受凡德他尼和/或卡博替尼治疗的55名参与者中，缓解率为69%，1年无进展率为82%。未接受过凡德他尼和/或卡博替尼治疗的88名参与者中，缓解率73%，1年无进展率为92%。最常见的严重不良事件是高血压、转氨酶升高、低钠血症和腹泻。

　　结论：在RET基因突变的甲状腺癌髓性患者中，塞帕替尼表现出持久的疗效。

肥胖

　　肥胖是一种疾病，会显著增加死亡率和诸多健康风险，包括2型糖尿病、高血压、血脂异常和冠心病，肥胖者应减重。25kg/m2≤BMI30kg/m2称为超重；30kg/m2≤BMI40kg/m2称为肥胖；BMI≥40kg/m2（存在合并症时≥35kg/m2）称为重度肥胖。

　　治疗目标是预防、治疗或逆转肥胖的并发症，提高生活质量，体重减轻5%既有健康受益。方法包括：生活方式干预、药物和减重手术。单纯通过生活方式干预时，减重目标为5-7%；生活方式干预+药物干预，减重目标可达10-15%；如果减重目标达30%，通常需要通过减重手术。

《随机对照研究：利拉鲁肽治疗超重和肥胖1型糖尿病患者》DiabetesObesityMetabolism，年5月(2)

　　研究的目的是探讨利拉鲁肽对超重、肥胖的、1型糖尿病患者血糖控制和脂肪组织代谢的影响。纳入84名、超重或肥胖的、1型糖尿病患者，C肽无法检测出，随机分入安慰剂或利拉鲁肽1.8mgqd组，为期6个月。

　　利拉鲁肽治疗后，糖化血红蛋白较基线下降0.41%，较安慰剂下降0.29%（P=0.1）。利拉鲁肽组体重显著下降，主要表现为脂肪量减少（包括内脏脂肪）、收缩压下降；同时还观察到脂肪组织中甘油三酯脂肪酶、肉碱棕榈酰转移酶-1、过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）α、PPARδ、解偶联蛋白-2和2型含碘甲状腺原氨酸脱碘酶的表达显著升高。

　　结论：利拉鲁肽能改善血糖，减少体脂和降收缩压；还能刺激脂质氧化和产热作用的增加。

《卡格列净联合利拉鲁肽对2型糖尿病患者的减重有协同作用，对血糖无影响》DiabetesCare，年6月(3)

　　该研究旨在评估卡格列净联合利拉鲁肽对糖化血红蛋白、内源性葡萄糖生成和体重的影响。研究招募了45位服用二甲双胍血糖控制不佳的患者（糖化血红蛋白7-11%），随机分入三组：利拉鲁肽1.2mg/d；卡格列净mg/d；利拉鲁肽1.2mg/d联合卡格列净mg/d。

　　治疗16周后，联合治疗组与单药治疗组相比，患者糖化血红蛋白平均下降1.67%、0.89%和1.44%；体重下降分别为6kg、3.5kg和1.9kg。卡格列净使内源性葡萄糖生成提高了9%，同时使胰高血糖素-胰岛素比提高50%。利拉鲁肽降低血浆胰高血糖素浓度，抑制内源性葡萄糖生成。在联合治疗组中，卡格列净诱导的胰高血糖素升高被阻断，单内源性葡萄糖生成仍增加了15%。

　　结论：利拉鲁肽阻断了胰高血糖素的升高，阻止了卡格列净引起的胰岛素下降，但并不能阻断卡格列净引起的内源性葡萄糖生成增加；这可能解释了为什么两种药物在降糖方面没有协同作用。

小羽点评：对于肥胖、超重的糖尿病患者，无论是1型还是2型糖尿病，均可以使用利拉鲁肽协助降糖及减肥，但是卡格列净和利拉鲁肽虽然在减重方面有协同作用，却并没有观察到协同的降糖作用。这可能是因为利拉鲁肽虽然阻断了胰高血糖素的升高，阻止了卡格列净引起的胰岛素下降，但并不能阻断SGLT2抑制剂引起的内源性葡萄糖生成增加的问题。

减重手术

　　减肥手术（bariatricsurgery）：对于药物治疗无效的肥胖患者，可选择医疗设备治疗，如腹腔镜下可调节胃束带术、迷走神经阻滞系统、胃内球囊系统、胃抽吸系统和水凝胶。对于BMI≥40kg/m2、或35kg/m2BMI≤40kg/m2伴共病，并且生活方式干预、药物治疗无法达到减重目标的患者，可接受减肥手术，如胃大部切除术、胃旁路术。

《随机对照研究：饮食干预和胃旁路术对糖尿病患者代谢功能的影响比较》NewEnglandJournalofMedicine，年8月(4)

　　研究的目的是评价，通过胃旁路术或饮食干预的方式减重后，对代谢功能产生的影响是否有所不同。研究纳入22例、肥胖症合并糖尿病患者，分别通过胃旁路术（手术组）或单纯饮食干预（饮食组）达到约18%的减重幅度，然后对患者减重前后的、葡萄糖代谢调节因素进行评估。

　　减重与葡萄糖生成被抑制相关，在钳夹试验第1阶段，饮食组和手术组分别增加了7.04μmol/kg/min和7.02μmol/kg/min；在钳夹试验第2阶段，两组分别增加了5.39μmol/kg/min和5.37μmol/kg/min；两组之间无显著差异。减重与胰岛素刺激的葡萄糖利用增加相关，饮食组从30.5μmol/kg/min增加至61.6μmol/kg/min，手术组从29.4μmol/kg/min增加至54.5μmol/kg/min；两组之间无显著差异。减重使β细胞胰岛素分泌能力提高相关，饮食组提高1.83U，手术组提高了1.11U，两组之间无显著差异。减重后，24小时血浆葡萄糖和胰岛素水平曲线下面积减小，两组之间无显著差异。两组均未发生严重并发症。

　　结论：在这项对肥胖症合并2型糖尿病患者开展的研究中，胃旁路术和饮食干预对代谢功能产生的益处相似，与减重本身相关，没有发现独立于减重以外的其他获益。

《全国队列研究：减肥手术对长期心血管预后的影响》EuropeanHeartJournal，年7月(5)

　　本研究旨在评估减肥手术对肥胖患者心血管预后的长期影响。研究队列包括名接受过减肥手术的患者和名年龄、性别和体重指数匹配的对照组。

　　平均随访11.2年，接受过减肥手术的患者主要不良心血管事件发生风险显著降低59%（风险比0.41，P0.），心衰死亡风险显著降低75%（风险比0.25，P0.）。其中，心肌梗死、急性缺血性卒中和心衰的风险也有所下降（风险比0.41、0.53和0.40）。

　　结论：这项大规模、全国性的队列研究的结果支持了减肥手术与肥胖患者主要心血管事件和突发心力衰竭的长期风险降低之间的联系。

《随机对照研究的3年随访结果：肥胖合并高血压患者中，减重手术对血压的影响》AnnalsofInternalMedicine，年11月(6)

　　研究的目的是评价胃旁路手术与单纯药物相比，3年后对血压的影响。研究纳入了、BMI在30.0~39.9kg/m2之间的、接受≥2种降压药治疗的、高血压患者共人，随机分为胃旁路手术+药物治疗组和单纯药物治疗组。基线时，患者平均BMI为36.9kg/m2。

　　3年后，血压/90mmHg且降压药总量减少了30%的患者，占手术组的73%，只占药物组的11%；血压/90mmHg且停用降压药的患者，占手术组的35%，只占药物组的2%；血压/80mmHg且停用降压药的患者，占手术组的31%，药物组为0。手术组和药物组平均使用降压药的数量分别为1种和3种，减重幅度分别为27.8%和增重0.1%。但是在手术组中，13例患者出现维生素B12缺乏，2例患者需要再次手术。

　　结论：肥胖合并高血压人群中，减重手术可以有效控制血压，减少降压药物使用。

《前瞻性研究：减肥手术提供了非酒精性脂肪性肝炎的长期解决和纤维化的消退》Gastroenterology，年10月(7)

　　研究的目的是评价减肥手术对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的长期影响。研究对例经活检证实为NASH的、重度肥胖患者进行了前瞻性研究，参与者接受了减重手术，并随访5年。其中76%的患者完成了1年随访和肝活检，68%的患者完成了5年随访和肝活检。

　　在减重手术后5年，84%的患者脂肪肝性肝炎消退，70%的患者的肝纤维化减少，56%的患者肝纤维化消失。脂肪肝性肝炎持续存在，与肝纤维化不缓解、体重减轻较少有关；其中，脂肪肝性肝炎完全消退的参与BMI平均下降13.4kg/m2，但脂肪肝性肝炎持续存在的参与者BMI下降仅6.3kg/m2（P=0.）。通过活检观察到，84%的患者在减肥手术后1年脂肪肝性肝炎消退，1至5年之间没有复发（P=0.17）；肝纤维化在术后1年开始缓解，术后5年进行性改善（P0.）。

　　结论：减重手术5年后，84%的患者脂肪肝性肝炎消退；肝脏纤维化进行性改善。

《基于人群的队列研究：减重手术与全因死亡率的关系》AnnalsofInternalMedicine，年11月(8)

　　研究的目的是评价减肥手术与全因死亡率之间的关系。研究纳入了从年1月到年12月之间，接受减重手术的例患者，以及与例非手术患者作为对照组。

　　13,名接受过减肥手术的患者与13,名非手术患者相匹配，中位随访4.9年后，手术组的总死亡率为1.4%，非手术组为2.5%。手术组的全因死亡率风险显著降低，风险比0.68；≥55岁的患者中，手术组的死亡风险比更低0.53。手术也与较低的心血管死亡率（风险比0.53）和较低的癌症死亡率（风险比0.54）相关。

　　结论：减重手术与全因死亡率下降、心血管死亡率下降和恶性肿瘤死亡率下降相关。在绝大多数亚组中，手术组的死亡率均在下降。术后绝对获益最明显的人群是男性和≥55岁的患者。

小羽点评：在肥胖的患者中实施减重手术，可以显著降低心血管事件、心力衰竭的风险，可以使脂肪肝消退、肝纤维化减少，可以降低全因死亡率、心血管死亡率和肿瘤死亡率。应该对BMI≥40kg/m2、或35kg/m2BMI≤40kg/m2伴共病的肥胖、重度肥胖的患者推荐、或认真讨论减重手术的这种治疗策略。

《综述：成人减肥手术的好处和风险》JAMA，年9月(9)

　　年美国国立卫生研究院（NIH）建议BMI≥40kg/m2或BMI≥35kg/m2且伴有严重肥胖相关共病的患者进行减肥手术。目前的研究认为，BMI30～35kg/m2的2型糖尿病患者也应考虑进行减肥治疗。这篇综述的目的是分析减肥手术的好处和风险。

　　大量证据表明，与非手术干预相比，手术在减肥和2型糖尿病预后方面有更大的改善。在≥5年的随访中，袖状胃切除术和胃旁路术对减肥和糖尿病结局具有相似的效果，安全性也相似。袖状胃切除的二次手术发生率低，旁路手术的减肥效果和血糖控制更持久。目前研究显示围手术期死亡率在0.03%至0.2%之间。还需要进行更多的长期随机研究，以评估减肥手术对心血管疾病、癌症和其他健康结果的影响，并评估新出现的手术方法。

　　结论：现代减肥手术的有效性和安全性具有强有力的证据。所有严重肥胖患者，尤其是2型糖尿病患者，都应该参与到关于手术的风险和获益的共同决策对话中。

《LOSEIT研究：经导管减肥栓塞疗法减轻肥胖》JournalofAmericanCollegeofCardiology，年11月(10)

　　经导管胃左动脉栓塞术（TBE）的目的是通过减少胃底分泌的一种刺激食欲的激素——饥饿激素（ghrelin）以达到减重的目的。本研究的目的是在一项单盲、假手术随机试验中检验经导管胃左动脉栓塞术的有效性和安全性。研究纳入肥胖受试者（BMI35~55kg/m2）共44人，被随机分为假手术组或经导管胃左动脉栓塞术（干预组）。基线时，患者平均年龄45岁，平均BMI为39.6kg/m2。

　　术后随访6个月后，无论是在意向治疗人群中，还是按设计的方案治疗人群中，手术干预组平均减重7.4kg/6.4%和9.4kg（8.3%），显著高于假手术组减重3.0kg（2.8%）和1.9kg（1.8%）（P=0.、0.和P=0.、0.1）。12个月后，手术干预组平均减重7.8kg（6.5%）和9.3kg（9.3%）（P=0.1、0.和P=0.、0.）。不良事件中，没有观察到器械相关并发症和1例血管并发症。患者报告有轻度恶心和呕吐，内窥镜检查仅发现5例患者有轻微的自限性溃疡。

　　结论：在这个单盲、假手术对照的、随机研究中，经导管胃左动脉栓塞术有良好的耐受性，而且减肥效果优于假手术组。

皮质醇

《基础研究：可测定皮质醇的隐形眼镜》ScienceAdvances，年6月(11)

　　尽管有各种免疫测定和色谱法来监测皮质醇浓度，但是传统方法需要笨重的外部设备，限制了它们作为移动医疗系统的使用。

　　这篇文章中，来自韩国延世大学的研究人员研发了一种使用智能手机实时检测眼泪中皮质醇浓度的软性、智能隐形眼镜。将皮质醇单抗结合在石墨烯上，皮质醇的等电点在pH5.2-5.4，生理条件下带负电荷，遇到石墨烯就能够形成电流，通过电流测量皮质醇浓度，其检出下限为10pg/ml，这已经低到足以检测人类眼泪中的皮质醇浓度了。在活体家兔试验和人体试验中，已经证实了该透镜作为一种无创、可移动的医疗方案具有良好的生物相容性和可靠性。另外，这款软性隐形眼镜通过近场通信技术与无线通信电路集成，就可以使用智能手机远程操作了。

参考文献

1.　　WirthLJ,ShermanE,RobinsonB,SolomonB,KangH,LorchJ,etal.EfficacyofSelpercatinibinRET-AlteredThyroidCancers.NEnglJMed.;(9):-35.

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