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ACC2016心希望，新期待
Chicago,theUSA
心力衰竭（心衰）是许多心血管疾病的共同归属和终末阶段，作为全球慢性心血管疾病防治的重要内容。其5年死亡率超50％，与恶性肿瘤相仿。年我国发布的关于心衰的调查报告显示，我国心衰患病率为0.9％，据此估测当时我国心衰患者约万例。近年来我国心血管疾病发病率呈逐年上升趋势，当前我国心衰患者人数已远超万。
心衰患者生活质量严重下降，治疗心衰的费用高昂，给患者家庭和社会带来严重的经济和精神负担。心衰治疗成为21世纪心血管疾病面临的严峻挑战，也是各学术盛会重点 ◆◆◆◆◆
ACC心衰管理正能量
1.大快人心：两种新药物Entresto和Corlanor在射血分数减低的心衰（HFrEF）治疗中使用
第一种药物是首个经FDA批准用于心衰治疗的复方药Entresto（由血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂valsartan缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂sacubitril沙库必曲两部分构成），在此之前它还没有正式的名字，被称为LCZ。不禁让人联想，在医院儿科每个Baby都是母亲名字后面加个代名词，而一个新的药物问世就像母亲孕育婴儿直至出生一样，历经十月怀胎之苦，期间不知夭折多少同期参与研发的药物才大浪淘沙出一个出色的幸存者。
1年前公布的PARADIGM-HF研究纳入10,名心功能Ⅱ～Ⅳ级、左室射血分数≤40％的心衰患者，随机分入LCZ200mgbid组或依那普利10mgbid组。结果发现，LCZ组的全因死亡率、心血管死亡率和心衰住院率均显著较低（P＝0.），心源性猝死风险降低20％，心衰相关死亡风险降低21％。同时，对于诊断中位生存期只有5年的患者，LCZ可延长约1.5年。进一步的分析还显示，即使临床稳定（无既往心衰住院史）的心衰患者，或者是器械（ICD、CRT/D）植入的患者，也能进一步从Entresto的治疗中明显获益。凭借着其出色的表现，FDA对Entresto的心衰治理之路发放了特别通行证。
第二种药物是Corlanor（商品名：可兰特；药品名：依伐布雷定）。Corlanor是选择性窦房结If通道阻滞剂，它在减慢窦性心率的同时，不具有β受体阻滞剂那样的负性肌力和负性传导效应。年在斯德哥尔摩ESC大会上公布的SHIFT研究，为年4月FDA发放心衰治疗通行证，并在ACC上对其高调宣布奠定了坚实的基础。SHIFT研究的主要目的是，评价在目前指南推荐治疗的基础上加用Corlanor能否改善心衰患者的预后。研究纳入37个国家、个中心的例心衰患者，随机分为Corlanor组和安慰剂组。纳入标准包括：左室射血分数≤35％，窦性心律，心率≥70bpm，心衰分级NYHAⅡ～Ⅳ级，伴有或不伴有缺血性疾病，入选前12个月内曾因心衰住院治疗并规律服用抗心衰药物。主要复合终点包括心血管死亡和心衰恶化而住院。
研究结果显示，Corlanor组较安慰剂组显著降低心衰患者心血管死亡和心衰住院风险（主要复合终点）达18％（P＜0.），因心衰住院降低26％（P＜0.），心衰导致的死亡也降低26％，（P＝0.）。需要强调的是，Corlanor组和安慰剂组患者基础治疗中使用β受体阻滞剂的比例分别高达89％和90％，ACEI／ARB使用率均为91％，利尿剂则分别为84％和83％。可见，Corlanor治疗的获益是在目前高标准治疗基础上额外获得的。这不由让我想起在中国股市奋勇前进的股民，这些散户在股市中能虎口拔牙吃到硬菜。正基于此，年4月，FDA批准Corlanor用于窦性心律且心率＞70次／分的HFrEF患者。
笔者注
美国心脏病学会副会长MaryNorineWalsh博士评价说，Entresto是近年心衰药物研发中最大的收获。虽然最大不能保证，但至少Entresto是心衰药物治疗领域近年来里程碑性的突破。
但是，Entresto绝非万能，它仅适用于肾功能良好（GFR＞30ml/kg/min）的稳定期患者，对于急性心衰、慢性心衰急性加重以及新诊断的心衰患者疗效尚不明确。另外，药物相关血管神经性水肿及低血压风险仍不可忽视。正在进行的PARAMOUNT研究着眼于射血分数保留（EFpHF）的心衰患者。此前关于EFpHF药物治疗探索一一夭折，我们期待Entresto能继续给我们带来新的惊喜。
Corlanor通过SHIFT研究给我们带来了惊喜，但BEAUTIFUL研究告诉我们对于冠心病合并心功能不全高危患者，Corlanor能明显减慢心率，但并不能降低各种心血管事件发生率。再看2年公布的SIGNIFY研究，也许能给我们一些启示。该研究入选19,例无临床心衰症状、窦性心律且心率70次／分以上的稳定性冠心病患者，排除了心衰及ACS患者。结果表明，Corlanor组患者的平均心率显著低于安慰剂组，但Corlanor组在主要终点发生率如心血管原因死亡、非致死性心梗及各种原因死亡中与安慰剂组比较均无显著性差异。
仔细分析发现，BEAUTIFUL研究出现有别于SHIFT研究的结果应该主要归于它对基础心率的要求不够严格，Corlanor在心衰患者的获益要基于基础心率控制不佳（70次／分以上）。此外，我们尚需要谨慎地分析各研究中患者的β-阻滞剂是否真的用到足量或用到最大耐受剂量才增加Corlanor（这是研究设计的初衷）。临床研究者们可能在β-阻滞剂浅尝辄止的条件下就加用了Corlanor。当然，更重要的是，进一步探讨对心衰患者提前或者同步与β－阻滞剂一同使用Corlanor，是否依然可使心衰患者获益。临床实践中，许多患者暂时或者短期内是无法使用或加量β-阻滞剂的，因此，先于β－阻滞剂或同步与β-阻滞剂使用是否获益，这类问题迫切需要进一步研究来回答。
就目前证据看，结合SIGNIFY研究，我们有理由认为Corlanor的优势或者说目标人群在现阶段是心衰、规范药物治疗基础上心率控制不佳的患者，稳定性冠心病尤其是没有心衰和心率控制不佳的患者可能并不适用。但在经典的三大类缓解心绞痛药物（硝酸酯类、β-阻滞剂、钙拮抗剂）基础上，Corlanor可以作为心衰合并快心室率患者缓解心绞痛的重要选择。至于ACS、急性心衰、主动脉夹层等与心率控制要求密切相关的心血管急症今后是否可考虑联合使用Corlanor，及其获益程度如何，尚需拭目以待。
2.前景光明：微型化心室辅助装置（VADs）及其微创术
首个被批准的左心室VAD是HeartMateⅡ，能明显提高原本生存几率很低的患者的中期生存时间和生活质量。在近期使用新一代HeartMate3的欧洲临床研究患者与既往HeartMateⅡ注册研究患者比较中发现，前者有92％延长了6个月的生存期，且生活质量和心功能都有所改善。美国正在进行首个关于HeartMate3的MOMENTUM3研究，预计年公布研究结果。同样等待公布结果的还有关于HeartWare装置是否可批准用于终末替代治疗的ENDURACE补充试验。
笔者注
心衰是许多心血管疾病的归属和终末阶段。终末期心衰的治疗手段十分有限，患者生活质量极其低下。VADs的微型化对该类患者是一大福音，不但可作为心脏移植的短期替代物，甚至可作为类似心脏移植的永久替代物。随着更多VADs被批准作为替代治疗，植入微型VADs的患者将越来越多。当然，现阶段VADs的植入仍然需要通过外科途径，基于“没有最好，只有更好”的创新理念，我们相信更为微型化的设备以及更微创的术式不久将问世。最终，足够小的VADs能象植入心脏再同步装置（CRT/D）或者经皮主动脉瓣置换术（TAVI）一样，使更多的患者获益。
3.心衰管理的新风向标：肺淤血监控的策略
改善心衰患者的生活质量和远期预后，除了基于药物、植入器械等治疗性因素以外，还需要更有效的基于家庭的疾病管理策略，以及可植入的无创监测肺淤血设备提供自动化处理的数据。CHAMPION研究显示，FDA批准的CardioMEMS肺动脉压监视器通过远程监控心衰患者肺淤血情况，指导患者治疗策略调整。这使患者在6个月内显著降低了心衰住院和再住院风险。但发挥这些设备的潜力需要稳健的心衰疾病管理计划，临床医师需花一定的时间分析监控数据和制定治疗决策。
同样在ACC上揭晓的IMPEDANCE-HF试验数据也颇具代表性。IMPEDANCE-HF随机对照试验纳入了名慢性心衰患者，LVEF≤35％，NYHAⅡ～Ⅳ级，平均年龄67岁，在纳入研究前12个月内曾因急性心衰住院。患者被随机分配到对照组（n＝）和监测组（n＝），前者根据临床评估给予治疗，后者根据临床评估和肺阻抗指导治疗。无创肺阻抗监测通过一种新型高敏设备（EdemaGuard体外肺阻抗监控器）来实现，该装置可对即将发生的肺充血预警，并提醒需调整药物治疗。主要疗效终点是急性心衰住院，次要终点是全因住院和死亡。结果显示，两组非心血管死亡发生率相似，但肺阻抗指导的慢性心衰抢先治疗可显著减少急性心衰住院，降低心衰、心血管和全因死亡率。
笔者注
心衰的管理应该全方位，除了医师和患者的积极参与配合外，还需要回归社区、回归家庭，注重其院外自我管理。远程监控肺淤血的策略如植入CardioMEMS设备或是IMPEDANCE-HF研究中的无创肺阻抗监测装置可提供自动化处理的数据，为医师及时调整治疗策略，减少住院风险和不良事件提供很大帮助。这一理念在起搏器尤其是心衰患者的心脏再同步化治疗（CRT/D）领域得到了很好的使用和推广。基于起搏领域的这一理念，加强非器械植入心衰患者肺淤血监测尤其是远程可能是今后心衰患者院外管理的一项重要补充。
4.心衰的细胞治疗：充满希望，道路曲折
细胞移植一直是心衰患者治疗的梦想和追求，它就像一座金山看起来十分诱人，且不时听说有人挖到了金子给你希望，但又往往在金山周围徘徊而不得其道。对细胞移植治疗心衰的探索从未停止过，是全世界诸多“淘金者”的执着追求。
在ACC上公布的ixCELL-DCM试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，患者随机接受ixmyelocel-T治疗或安慰剂治疗。Ixmyelocel-T治疗是一种自体骨髓驱动的多细胞治疗。该治疗应用专门细胞处理系统选择性扩增骨髓间充质干细胞、单核细胞和巨噬细胞。该试验入组患者为缺血性扩大型心肌病导致的NYHAⅢ或Ⅳ级心衰患者，LVEF＜35％，且植入了植入式心律转复除颤器（ICD）。该研究主要终点是全因死亡、心血管住院和计划外门诊治疗失代偿性心衰的复合发生率。
1年时，ixmyelocel-T组临床事件发生率较低，主要表现在心源性死亡和住院率较低。整体而言，该方法对射血分数或左室容量的次要终点没有影响，对6分钟步行测试或NYHA等级也没有影响，但是可显著减少严重不良事件。
笔者注
研究者JohnJarcho谈到：“该研究将重点放在临床事件而非替代终点，比如LVEF和6分钟步行距离，因此具有重要性。然而，该方法未改善替代终点容易让人产生质疑。该研究样本量较小，需要更大型试验来验证这一结果。”个人认为，心衰患者的治疗评价不同于其他常见心血管疾病，除了要 ◆◆◆◆◆
心衰领域的现实与期待
1.我国心衰流行病学现况：发病率位居亚洲之首
中国学者赵冬教授在芝加哥的ACC上披露了中国心衰的有关数据。INTER-CHF研究将中低收入国家的心衰发病情况进行了对比。结果显示，中国的心衰发病率居亚州之首，其他的心衰高发国家依次为印度、马拉西亚、菲律宾。另外，赵冬教授还分享了高润霖院士的数据，来看中国心衰治疗20年的变迁：从年到年，在中国42家医院的10,心衰住院患者中，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与β受体阻滞剂应用率有所上升，地高辛类药物应用减少，但钙通道阻滞剂（CCB）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物使用较少。
但年的医院慢性心力衰竭药物治疗现状的调查数据显示，在我国17个地区医院中，慢性心衰患者的利尿剂使用率为90％；大剂量地高辛使用率为10％；β受体阻滞剂的使用率为40％，靶剂量使用率只有1％；ACEI使用率为80％，靶剂量使用率仅有2％。医院，靶剂量β受体阻滞剂和ACEI使用率甚至为0。
笔者注
心衰发病率位居亚洲之首，并非人均GDP居亚洲之首。心血管疾病负担一直是我国政府，当然也是世界各国政府之痛。在欧美发达国家，以冠心病为代表的许多心血管疾病已经出现了拐点，发病率呈下降趋势，但心衰的发病率却依然未出现拐点，且呈现逐年上升势头。虽然中国心衰治疗模式日趋规范，但临床实践与指南仍存在巨大差距。这足可见我国心衰的防治之路，任重道远，路漫漫其修远兮。
2.迷走神经刺激（VNS）治疗心衰：失望多于期望？
INOVATE-HF研究纳入例NYHAⅢ级心衰患者（活动明显受限，射血分数≤40％），并随机分入CardioFit置入组和对照组。CardioFit系统（VNS装置）被设计用于刺激严重心衰患者激活不足的副交感神经系统。试验期间所有受试者均继续接受指南指导治疗。由于CardioFit系统可产生不适感，系统在置入一个月后关闭，然后逐渐加大以使患者适应。主要终点为心衰相关住院或全因死亡。
结果显示，平均随访时间16个月后，CardioFit系统符合预定安全性终点，提示与标准治疗相比无不良安全性问题。CardioFit组在6分钟步行距离和生活质量等方面可产生获益，但未能显著降低硬终点（心衰相关性住院或全因死亡）。
笔者注
与INOVATE-HF研究相似的是2年ESC公布的NECTAR-HF随机对照研究。NECTAR-HF研究发现，对于射血分数下降的心衰患者，直接刺激迷走神经增加副交感神经张力并不会改善左心室收缩末期直径（LVESD）和舒张末期直径（LVEDD），左室射血分数（LVEF）、运动功能和NT-proBNP也未见明显改善。
同在2年ESC公布的ANTHEM-HF研究则有不同发现。ANTHEM-HF研究纳入60例慢性症状性心衰患者，LVEF≤40％；给予最佳治疗和迷走神经刺激，前者包括β受体阻滞剂，但未设置对照组。结果显示，使用刺激装置6个月后，LVEF从32.4％增加到37.2％（P＜0.），无论刺激哪一条神经对结果无显著差异。除了改善左心室功能，ANTHEM-HF研究中70％的患者NYHA心衰分级得到改善，6分钟步行距离较基线时增加了56米，明尼苏达心力衰竭生命质量量表评分下降了18分，均达显著的统计学差异（P＜0.）。从ANTHEM-HF研究可以看到，经过治疗患者的心衰客观和主观指标均得到了改善。当然，该研究没有评价全因死亡、心血管死亡等硬终点的差异。
正是因为NECTAR-HF研究与ANTHEM-HF研究结果出现了不一致，也因为INOVATE-HF研究设置了假手术组，本届ACC大家对该研究才充满期待。笔者认为，INOVATE-HF研究中虽设立了假手术组，但这类患者本身不植入刺激装置，缺乏植入装置带来的额外风险。并且，假手术组患者和CardioFit置入组患者明确知道自己属于哪一组，知道自己是否植入了装置，无法做到盲法。由此可见，即便设立了假手术组，组间比较仍缺乏客观性。笔者认为，在CardioFit置入患者中分为两组，比较打开与关闭刺激装置之间的差异可能更有说服力。无论如何，对迷走神经刺激疗法的探索远未结束，我们目前对VNS认识还不够深入，比如VNS装置的工作周期、刺激频率、刺激方式等都还有待进一步研究和优化，但我仍然对该疗法充满期待。
3.ATMOSPHERE研究：直接肾素抑制剂阿利吉仑于心衰的最后尝试？
本届ACC期间揭晓的ATMOSPHERE研究共入选例慢性心衰患者，旨在探讨单用阿利吉仑、单用依那普利、或联合应用阿利吉仑与依那普利，对首次发生心血管死亡或因心衰住院的预防作用。结果显示，与单用依那普利治疗相比，联合应用阿利吉仑与依那普利未能产生更多获益，但不良反应增多。由于该研究对于阿利吉仑和依那普利为非劣性比较，结果是阿利吉仑组患者终点事件发生率有降低趋势（P＝0.），但P值并未达到试验前预设的显著性差异水平，因此，未能证实阿利吉仑不劣于依那普利。
笔者注
阿利吉仑一直是比较悲情的角色，与CETP（胆固醇酯转运蛋白）抑制剂同样命运坎坷。CETP抑制剂evacetrapib因中期数据分析显示不能减少受试者心血管终点事件，该公司决定停止对这种新药的研发。在今年的ACC上，研究者公布了ACCELERATE研究的结果。ACCELERATE研究发现，CETP抑制剂evacetrapib可使HDL升高％，并使LDL降低37％（降至1.4mmol/L），但如此显著的血脂参数改变却未带来主要心血管终点事件的减少。因此年10月，礼来公司宣布提前终止ACCELERATE研究。事实上，在此之前的RADIANCEⅠ、RADIANCEⅡ、ILLUSTRATE、dal-PLAQUE、dalOUTCOMES等研究中均一致发现，不论是torcetrapib、dalcetrapib，或是如今的torcetrapib，CETP抑制剂虽能显著升高HDL-C，甚至同时降低LDL-C，却不能阻止动脉粥样硬化的进展和心血管事件的降低。从ATMOSPHERE研究结果可以看出，在依那普利治疗基础上加用阿利吉仑并不能进一步降低主要终点事件发生率，但不良反应事件有所增多。结合近年来关于阿利吉仑的其他研究（如ASTRONAUT、ALTITUDE、ASPIRE等）结果，我们有理由相信，ATMOSPHERE研究或许是直接肾素抑制剂阿利吉仑在心衰领域甚至心血管领域的最后一搏，最终可能烟消云散。即便如此，作为一名心血管医师，还是要向专注于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）全系统药物研发的诺华公司研发团队表示由衷的敬意，应该说，虽然阿利吉仑可能会败走，但他们研发的诸多优秀的作用于RAAS的药物一定程度上推动了心衰的药物治疗进程。
医师简介
陈样新中医院
副教授、硕士生导师
现任中医院心力衰竭专科主任，中华医学会心电生理和起搏分会青年委员，中华医学会心血管病分会流行病学组委员，广东省医学会心电生理与起搏分会青年副主任委员，广东省中西医结合学会心律失常分会常务委员，广东省医学会心血管病分会青年委员，广东省健康管理学会心血管专业委员会委员。教育部新世纪优秀人才。以第一作者和通讯作者身份发表SCI论文20余篇。获国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广东省医学科学技术研究基金、中山大学青年教师重点培育项目、逸仙优秀医学人才项目等多项科研基金资助，从事心血管疾病的基础和临床研究
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