刘梅教授肿瘤免疫治疗相关不良反应管理

导语

11月11日，肝癌在线邀请首都医科医院刘梅教授分享《免疫相关不良反应》，肝胆相照小编特整理成文，以飨读者。

ICIs概述

我国临床使用的免疫检查点阻断剂主要为CTLA-4及PD-1/PD-L1抑制剂，与传统化疗相比，ICIs显著改善患者生存，目前，接受ICIs治疗的患者日益增多。ICI已获批用于多个癌种（截止-7）：包括头颈鳞癌、食管癌、经典霍奇金淋巴瘤、罕见淋巴瘤、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝细胞癌、肾癌、尿路上皮癌、胃癌/胃食管结合部癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、Merkel细胞癌、皮肤鳞癌、宫颈癌、MSI-H/dMMRCRC、MSI-H/dMMR实体瘤/TMB-H实体瘤。

ICIs相关irAEs

irAEs可发生在各个器官/组织，常见于皮肤、胃肠道、内分泌器官和肝脏。出现口干、甲状腺功能减退、垂体炎、脑炎/无菌性脑膜炎、葡萄膜炎/眼眶炎症、肝炎、肺炎、心脏毒性、胰腺炎/自身免疫性糖尿病、肾上腺功能减退、皮疹和白癜风、小肠结肠炎、瘙痒、关节痛、肌痛/肌炎等。irAEs具有不可预测性，且存在延迟性毒性：·irAEs的发生时间因器官系统和治疗药物而异；·irAEs可贯穿整个治疗过程，甚至在治疗结束后出现；·在治疗结束后也应该进行安全监测。ICIs联合治疗可增加irAEs的发生率，而不同免疫治疗方式irAEs的发生时间也不同，不同级别的irAEs发生时间也不同。不同ICIs药物irAEs毒性谱及发生率不同：·抗CTLA-4抑制剂和抗PD-1/PD-L1抑制剂任何级别irAEs的发生率分别为90%和70%；·接受抗CTLA-4抑制剂治疗的患者≥3irAEs的发生率为24%，抗PD-1/PD-L1抑制剂6%，联合治疗可升高至45%；·任何级别结肠炎、垂体炎和皮疹更常见于抗CTLA-4抑制剂；肺炎、甲状腺功能减退、关节炎和白癜风更常见于抗PD-1/PD-L1抑制剂（P＜0.）。PD-1和PD-L1药物irAEs发生率也不同，与PD-L1抑制剂相比，抗PD-1抑制剂3级及以上irAEs的发生率更高（OR1.58；95%CI，1.00-2.54），尤其是肺炎的发生率较高（P=0.01）。致命irAEs相对罕见：

*抗CTLA-4抑制剂和抗PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗

大多数irAEs可逆：·大多数irAEs可逆，且可通过激素治疗恢复，一些irAEs无需使用激素或免疫抑制剂药物即可缓解。·内分泌irAEs可能会持续较长时间，缓解较慢，但大多数内分泌irAEs可控。任何级别irAEs中位缓解时间：内分泌：28周；皮肤：18周；肺：6周；肾脏：4周；肝脏：3.1周；胃肠道：1.2周。发生irAEs的患者可能提示预后更佳：——irAEs与PFS的相关性：·接受抗PD-(L)1抑制剂治疗患者发生≥2级irAEs患者PFS更长（10.2vs1.8个月；HR=0.39；P＜0.0）；·然而在接受抗CTLA-4抑制剂治疗患者无显著性差异（3.5vs3.5个月；HR=0.71；P=0.15）。——irAEs与OS的相关性：·接受抗PD-(L)1抑制剂治疗患者发生≥2级irAEs患者OS更长（19.4vs7.3个月；HR=0.40；P＜0.0）；·然而在接受抗CTLA-4抑制剂治疗患者无显著性差异（12.1vs7.3个月；HR=0.71；P=0.17）。

irAEs临床管理挑战

ICIs治疗患者irAEs分类：急诊患者中最常见的irAEs：

最不常见irAEs（≤1.1%）：肾炎，血液系统不良反应，心肌炎，血管炎，眼毒性。

ASCO、NCCN、ESMO、SITC等学会组织相继发布了免疫相关不良反应管理共识和指南，我国CSCO也发布了《CSCO免疫检查点抑制剂毒性管理指南》。开始ICIs治疗前的原则：在患者接受ICIs治疗前，应接受基线检查，需评估肿瘤情况、肝功能情况、甲状腺情况、自身免疫情况、心肾等情况，在药物治疗期间，也需要定期监测患者的各项指标，监测不良反应的发生。同时，要加强患者教育，提醒患者注意可能发生的不良反应，并及时就医。对于irAEs，要进行分级管理、多学科管理。挑战1：因irAEs中断ICIs治疗后重启ICIs治疗研究①：因irAEs中断ICIs治疗后重启ICIs治疗，再次出现相同irAE为42.5%，新irAE为12.5%，且irAE严重程度与首次无差异。相关性分析：首次irAE出现时间短与再出现有关（9周vs15周，P=0.04）。研究②：ICIs重启的患者中，相同irAEs的发生率为28.8%，不同irAEs的发生率为4.4%。之前发生过的结肠炎、肝炎和肺炎的患者在ICIs重启治疗中再次发生率较高。挑战2：伴自身免疫疾病患者的ICIs治疗

伴自身免疫疾病的患者接受ICIs治疗后irAEs的发生率与无自身免疫疾病的患者相似；

但大部分研究中的患者在接受ICIs治疗后会出现自身免疫疾病的复发，临床中应密切监测；

大部分研究纳入分析的AID有多种类型，需进一步探索同一类人群接受ICIs治疗后的安全性。挑战3：老年患者的ICIs治疗KN-,荟萃分析显示，≥75岁NSCLC患者irAEs发生率与＜75岁相似。挑战4：ECOGPS2人群Pembro单药治疗PS2NSCLC安全性可控，并未增加irAE的发生率；疗效与PS0-1人群相似。挑战5：HIV感染人群肿瘤合并HIV感染者ICIs治疗期间，irAE的发生率较未感染HIV者并没有显著增加。挑战6：激素是否影响免疫治疗疗效汇总分析纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）和古斯塔夫鲁西癌症中心（GRCC）接受单药PD-1/L1抑制剂治疗的例晚期NSCLC患者病例，使用强的松≥10mg患者的ORR、PFS和OS不及使用＜10mg强的松处理的患者。

总结

·随着各个癌种临床研究的开展和适应证的获批，越来越多的患者正在接受ICIs治疗。

·ICIs可通过多个机制引起irAEs：

-与传统化疗比较，irAEs可延迟出现，持续时间更长，且毒性谱不同，但整体耐受性优于化疗；

-任何器官和组织，都有可能受累，但大多数可逆。

·虽然目前已有多项国内外指南颁布用于指导irAEs管理，但临床实践中仍有问题需要探索，如特殊人群的管理。

·未来需要更多基于irAEs管理的高级别循证医学证据。

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