心力衰竭中的铁缺乏
铁缺乏是心力衰竭患者一种极为常见的并发症，在所有门诊患者中，其患病率高达50%。他与运动能力下降、身体健康和生活质量下降有关。血清铁蛋白＜ug/l或转铁蛋白饱和度＜20%时铁蛋白-ug/l，已被确定为诊断射血分数降低的心力衰竭铁缺乏的临界值。口服铁制品已被证明对心力衰竭几乎没有疗效，心力衰竭患者优选静脉注射铁制品。大多数临床研究使用羧基麦芽糖铁进行，在改善6分钟步行测试距离、峰值耗氧量、生活质量以及纽约心功能等方面具有良好效果，荟萃分析数据还表明，在降低心力衰竭住院率和心血管死亡率方面有有益影响。目前正在进行一项调查发病率和死亡率影响的前瞻性试验。本文重点介绍了目前对心力衰竭铁缺乏的病理生理学认识、患病率和临床影响，以及可能的治疗方案。
关键词：羧基麦芽糖铁，心力衰竭，铁缺乏，治疗
前言
铁是所有人类生命形式的基本元素，主要是因为他能够接受和提供电子，从而在二价铁（Fe2+）和三价铁（Fe3+)之间转换。另一方面，铁缺乏（ID）影响着世界上多达三分之一的人口。高危人群包括婴儿、幼儿、青少年、老年人和妇女，尤其是月经期和怀孕期的妇女。
在过去的几十年中，对具有潜在炎症激活的慢性疾病患者的ID进行了大量研究，这些努力最终使人们认识到患有心力衰竭（HF）、慢性肾病、癌症和炎症性肠病的患者具有相同发展至ID的风险。因此，现在可以理解，在儿童成长、失血以及炎症活动中，即使仅仅只是检测到细胞因子或C-反应蛋白激活，也是ID的风险因素。
本文回顾了HF中ID和补铁治疗，总结了临床试验的可用数据，以指导临床医生做出治疗决策。
HF中铁缺乏治疗史
HF患者的运动能力和生活质量严重下降。为了寻找提高运动能力的新方法，特拉维夫的研究人员于20世纪90年代末开始用皮下注射红细胞生成素和静脉注射（IV)蔗糖铁联合治疗心力衰竭贫血患者。其平均血红蛋白浓度、左室射血分数（LVEF）和纽约心功能分级（NYHA）在6个月的治疗中显著改善。
回顾过去，可以说早期的研究设计，包括促红细胞生成素和静脉注射铁的联合治疗，阻碍了即使在没有贫血的情况下ID治疗可能也是值得的这一发现。
在RED-HF结果发表前不久，一项针对16例血红蛋白≤12g/dl、铁蛋白≤ug/l的NYHA功能Ⅱ级，血红蛋白水平升高，生活质量评分提高。
HF中铁缺乏的诊断
正确诊断ID的难题在于明确储存铁和循环铁的区别，以及可移动和固定铁之间的差异。因为慢性HF、慢性肾炎、炎性肠病或癌症，与全身炎症增加有关，患者的状态在导致功能性ID方面起着重要作用。
铁调素是一种由19号染色体上的HAMP基因编码的肽，主要由肝细胞分泌，是铁吸收和释放的主要调节因子。铁调素控制铁转运蛋白的活性，铁转运蛋白是不同细胞类型的跨膜铁输出物，即铁吸收部位（十二指肠中的肠粘膜细胞），以及铁储存部位（肝细胞、巨噬细胞）。一旦铁转运蛋白与铁调素结合，它就会在溶酶体中被破坏，导致铁释放减少。因此，目前ESCHF指南给出Ⅰc类推荐，通过使用血清铁蛋白和TSAT测量来筛查所有HF患者是否存在ID。由于这些值与没有慢性炎症的受试者使用的临界值（通常铁蛋白浓度＜20ug/l）存在显著差异，因此值得强调替代诊断临界值的意义。无论是否存在贫血，都应考虑进行治疗。
表1：不同试验诊断ID的相关临界值。
表格列出了对HF或HFrEF人群进行的相关ID的研究，包括研究受试者数量、症状、LVEF情况、该研究中对ID的定义、血红蛋白水平、BNP情况、研究持续时间、治疗剂量、主要终点情况。
HF患者铁缺乏的患病率和临床疗效
ID在慢性和急性HF患者中非常普遍；然而，不同的研究使用了不同的定义。
多项研究应用了上述定义标准，即血清铁蛋白＜ug/l，或血清铁蛋白在-ug/l范围内且TSAT＜20%。
目前已知的ID危险因素包括女性、晚期HF、高水平的N-末端-B型利钠肽（NT-proBNP)和高水平的血清C-反应蛋白。此外，ID是运动能力差和生活质量差的独立预测因子。
人体铁代谢情况
铁本身具有潜在毒性，因为细胞内分子氧的减少导致活性氧的形成。因此，细胞内和血管内的铁需要一种“解毒剂”，在细胞内以铁蛋白的形式存在，在血管内与转运蛋白结合。静脉注射的铁剂同样需要这样一种“解毒剂”，其成分通常与铁蛋白的“包膜”功能相似（图1）。静脉注射铁剂的副作用通常由于“包膜”成分引起，而不是由于铁本身。
图1：铁蛋白和静脉注射铁的主要结构。
内核为结晶状的氢氧化铁。
外壳为脱铁蛋白
口服铁剂容易引起胃肠道副作用，主要是由于铁对肠壁的直接作用。事实上，大多数口服铁剂含有亚铁（Fe2+)，可通过二价金属转运体（DMT)-1直接吸收到肠道粘膜细胞中。蔬菜和水果中存在的非血红素铁（含铁）吸收较差，并且需要在吸收之前通过铁还原酶（一种同样存在于肠粘膜中的酶）进行还原。然而，亚铁（Fe2+)不能与转铁蛋白和铁蛋白结合，因此需要还原才能实现这种结合（图2）。
图2：铁在十二指肠的吸收和释放。
铁在十二指肠被吸收，并由网状内皮系统细胞释放，其表达受急性期反应物铁调素的表达调控。
在人体内，铁不仅在氧气运输中发挥作用，而且在骨骼肌、甲状腺、中枢神经系统和免疫功能中也发挥作用。在人体内，铁的总量约为3-5g，其中三分之二存在于血红蛋白中。
在功能方面，身体总是优先考虑将铁用于代谢目的，红细胞生成优先于其他功能。因为不存在铁排泄的途径，所以只有十二指肠和空肠上段的摄取受到调节。
铁缺乏的估计
由于Ganzoni公式未考虑铁储备的补充，因此通常额外添加mg的储存剂量，具体如下：铁缺乏（mg）=
大多数情况下，计算结果为0mg或更多。
口服补铁治疗
口服铁剂通常含有Fe2+，因此存在肠道吸收铁量少、有金属味以及出现副作用几率大（高达40%）等问题。最常见的副作用是胃肠道不适，如恶心、胃肠胀气、腹痛、腹泻、便秘和黑色便。口服铁剂应在饭前30-60min服用，因为在空腹状态下铁吸收最多。正常剂量为每天-mg。在1周或3周后观察到网织红细胞或血红蛋白增加，通常认为补铁成功。补充铁储存通常需要2-6个月。
两项临床研究评估了口服铁剂在HF患者中的应用。
不幸的是，由于长期入组和资金问题，该实验提前终止，数据库中只有23名患者。3个月后，静脉补铁组患者的耗氧量峰值显著增加，而其他组则没有增加。
同样，次要终点，6分钟步行试验和NT-proBNP水平没有发现显著变化。口服铁剂治疗可观察到血清铁蛋白（+11.3mg/l;p=0.06）和TSAT（+3.3%；p=0.)轻度增加。作者得出结论：“这些结果不支持在射血分数降低的HF患者中使用口服铁剂。”
静脉补铁治疗
自HF患者开始接受ID治疗以来，由于病理生理因素的考虑，如炎症介质在心衰患者体内的过度激活，口服铁剂并不是最有潜力的治疗方法。
目前常用的给药途径是静脉途径，治疗方案包括葡萄糖酸铁（Ⅲ）、蔗糖铁（Ⅲ）、铁（Ⅲ）-聚麦芽糖络合物（羧基麦芽糖铁）和纳米氧化铁。一般不建议同时使用两种产品。
大多数HF合并ID患者的研究使用蔗糖铁（单次最大剂量mg）或羧基麦芽糖铁（0mg）。右旋糖酐铁在临床中不再发挥重要作用。
表2和图3总结了HF中静脉注射铁剂的早期小范围研究。
随访24周后，本研究的主要终点“患者自我报告总体评估”（PGA）显示，羧基麦芽糖铁组50%的患者病情有所好转，而安慰剂组的这一比例为28%（优势比[OR]为2.51；95%置信区间[CI]：1,。75-3.61；p＜0.）。PGA描述了患者与上次评估相比的整体健康状况。次要终点包括NYHA心功能分级、6分钟步行距离和堪萨斯城心肌病问卷评估的生活质量，同样显示出统计学上显著改善。
表2：已发表和正在进行HF合并ID的相关研究。
列出了这些研究中相关潜在疾病，如慢性心衰、炎症性肠病、慢性肾脏疾病、肿瘤和化疗相关贫血中TSAT和铁蛋白的情况。
图3：HF合并贫血和ID的主要已发表研究情况。
列举了1年至年在HF中采用不同类型静脉注射铁剂的研究。
在HF中进行的第二项大规模的羧基麦芽糖铁试验，CONFIRM-HF（羧基麦芽糖铁对铁缺乏合并慢性心力衰竭患者的疗效评价）研究，其结果与FAIR-HF研究非常相似。
年至年发表了两篇关于HF静脉补铁治疗的meta分析。
使用羧基麦芽糖铁的患者有较低的心血管住院复发率和心血管死亡率（PR:0.59；95%CI：0.40-0.88；p=0.）。使用羧基麦芽糖铁治疗还可降低HF再入院和心血管死亡率（OR:0.53；95%CI：0.33-0.86；p=0.），以及心血管再入院和全因死亡率（OR:0.60；95%CI：0.41-0.88；p=0.）。
HF指南对铁缺乏的治疗建议
自年以来，ESC指南建议所有HF患者应评估血清铁蛋白和TSAT来检测ID，通过评估全血细胞计数排除贫血，两者均为Ⅰ类推荐，C级证据。这一点在年指南中没有改变，治疗建议在CONFIRM-HF试验公布后更新为Ⅱa类，A级证据，声明中写道“对于有症状的患者（血清铁蛋白＜ug/l或TSAT＜20%时铁蛋白为-ug/l），应考虑应用静脉补铁剂，以缓解心衰症状、改善运动能力和生活质量。
美国心脏协会和美国心脏病学会（AHA/ACC)在年发布的联合指南就没有那么热情了；但是，年的更新表示“对于NYHA心功能Ⅱ级和Ⅲ级的HF和铁缺乏患者（铁蛋白＜ug/l或TSAT＜20%时铁蛋白为-ug/l），静脉补充铁剂以改善功能状态和生活质量可能是合理的，推荐等级为Ⅱb”。
欧洲指南目前仅提倡使用羧基麦芽糖铁，因为已经进行了大规模试验，并且有药物的安全性也在仅使用该药的心衰人群中得到了证实。美国指南没有提及特定类型的铁剂，而是提到了静脉补充铁剂的管理。以前的小规模试验也使用了其他铁剂，尤其是蔗糖铁，但大规模试验仍未进行。欢迎目前尚不清楚这些措施是否能够达到类似的效果。
中心图。
根据ESC指南和专家共识建议，心衰患者铁缺乏的治疗方案。有症状的HFrEF患者，NYHA心功能Ⅱ-Ⅲ级，如果血红蛋白浓度＜15g/l，同时铁蛋白＜ug/l或铁蛋白-ug/l时转铁蛋白饱和度（TSAT)＜20%，则考虑静脉补充铁剂。如否，则无需静脉补充铁剂。
结论和展望
在过去的18年中，射血分数降低的HF患者中的ID受到了越来越多的
