规范应用心脉隆注射液治疗慢性心力衰竭专

规范应用心脉隆注射液治疗慢性心力衰竭专家共识

中国中西医结合学会心血管病专业委员会心力衰竭学组

国家中医药管理局中医心血管病重点专科协作组

心脉隆注射液（正式批文前使用名称为心脉龙注射液）由云南腾药制药股份有限公司与大理医学院合作开发、拥有独立知识产权的国家二类新药，用于治疗慢性心力衰竭。为国家“九五”重点攻关项目，开始研发，完成临床前研究并获临床批件，完成临床试验的研究，获药品新药证书，获药品生产批件，获药品GMP证书，获国家药典会标准转正批件。获再注册批件。为规范应用心脉隆注射液治疗慢性心力衰竭，中国中西医结合学会心血管病专业委员会心力衰竭学组及国家中医药管理局中医心血管病重点专科协作组组织国内中医、中西医结合心血管病专家，共同制定本专家共识。1、心脉隆注射液的基本资料1.1心脉隆注射液的研制与生产心脉隆注射液是从动物蜚蠊（美洲大蠊）提取、分离、纯化、精制的小分子生物活性肽类制剂，分子量低于Da，主要成分为复合核苷碱基与结合氨基酸（有效成分包括：肌苷、腺苷、焦谷氨酸、焦谷氨酸二肽、原儿茶酸、原儿茶酸糖苷、蜚蠊碱等）。产品标准为《国家药品标准，YBZ6-Z》，产品质量标准控制参数为“指纹图谱检测相似度大于0.90；复合核苷碱基含量12.0～18.0mg/mL；结合氨基酸含量16.0～24.0mg/mL；尿嘧啶含量1.0～1.6mg/mL；次黄嘌呤含量1.7～2.5mg/mL；肌苷含量3.5～5.0mg/mL；专属性鉴别主峰的二极管阵列光谱图在波长nm与nm处应有最大吸收峰。”1.2心脉隆注射液的药理学基础心脉隆注射液是从传统虫类中药(蜚蠊)中提取的生物活性肽类制剂。《本经》载：主血瘀症坚，寒热，破积聚，喉咽闭。《别录》记：有毒。通利血脉。《唐本草》注：辛辣，下气。《本草纲目》中名蜚镰，释名石姜、负盘、滑虫、茶婆虫、香娘子；主治瘀血、症坚、寒热；功能下气、利血脉；并明确提出“此物乃血药”。《中国药用动物志》则指出蜚镰的功能是“活血散疲，利水消肿”；《全国中草药汇编》对蜚镰也有“散癖消积,解毒利尿”之解。综合历代记载，蜚蠊具有活血破积、下气通脉、利水消肿等功效。研究发现，心脉隆注射液可以促进心肌细胞Ca2+内流，温和持久地增加心肌收缩力，有效的增强心脏功能，延缓心力衰竭进程。可以有效地利尿及减轻前后负荷。扩张血管，降低肺动脉压、肺毛细血管内压；扩张冠脉、增加冠脉血流量，；扩张肾血管、增加肾血流量并利尿；改善微循环。抑制氧自由基介导的心肌损伤，保护血管内皮；抑制神经激素刺激，改善心肌能量代谢等。有研究显示，心脉隆注射液静脉注射过程中无明显的即刻血液动力学不良影响，无明显血压下降及心率增加，对较快的心室率有轻度改善作用。1.3心脉隆注射液的临床研究昆医院心内科完成心脉隆注射液的Ⅰ期临床试验。对12例健康自愿受试者进行试验，分为三个组(低剂量组2.5mg/kg/次;中剂量组5.0mg/kg/次;高剂量组7.5mg/kg/次)，静脉滴注，每日上下午各一次，连续4日。结果：受试者用药后未发生头昏、头痛、胸闷、气促、心悸、腹痛、腹泻、黑便、腰痛、血尿等，全部受试者用药后1h尿量增多。昆医院完成的“心脉隆注射液治疗慢性充血性心力衰竭Ⅱ期临床试验”结果：随机分为治疗组60例、对照组30例，治疗组用心脉隆注射液5mg/kg加5%葡萄糖或葡萄糖氯化钠ml静脉滴注,每天2次,连5～7天；对照组用多巴酚丁胺注射液。结果治疗组总有效率98.33%；对照组总有效率80%，两组比较P0.01；且治疗组治疗后心率下降10次/分左右。60例慢性肺心病心力衰竭患者随机分为心脉隆组(A组)，对照组使用地戈辛+酚妥拉明（B组）各30例，用SPECT心血池动态显像检测右室收缩功能及舒张功能。结果显示A组治疗后收缩、舒张功能均有显著改善，P0.05；B组改善无统计学差异显著性；A组治疗后改善较B更明显，P0.05；对心率、血压、肝肾功能无影响，气喘、浮肿、心悸等症状总有效率86.96%，显效率37.%。上海中医院完成的“心脉隆注射液治疗充血性心力衰竭Ⅱ期临床试验”。治疗组40例，对照组40例，另设开放试验42例，总例。试验结果，心脉隆治疗组总有效率87.5%，治疗组对乏力畏寒和唇青紫积分改善好于对照组，P0.05和P0.01，未见明显不良反应。试验结论，心脉隆注射液治疗充血性心力衰竭疗效可靠，使用安全。上海中医院Ⅲ期临床试验小结：1:1随机对照试验各例，开放试验例，总例。试验结果，心脉隆治疗组总有效率89%，开放试验组总有效率87.5%，治疗组与对照组（多巴酚丁胺）比较，统计学差异具有显著性。心脉隆对右心力衰竭、全心力衰竭，心功能2级，3级疗效明显；治疗组对呼吸、心率和水肿有明显疗效，P0.05。中医证候积分比较，治疗组对心悸、气促、乏力和畏寒积分改善明显好于对照组，P0.01。未见明显不良反应。试验结论，心脉隆注射液治疗充血性心力衰竭疗效可靠，使用安全。医院等开展的Ⅳ期临床研究[8]，进行随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床观察,由全国8家医院纳入病例例,NYHA心功能疗效显效率为16.52%，有效率为50.44%；中医证候疗效总有效率为86.96%；六分钟步行距离较疗前增加83.54±86.04米；LVEF较疗前升高3.87%±8.31%；BNP较疗前下降36.65%；NT-proBNP较疗前下降17.64%，与对照组具有差异显著性，P0.05。结果证实心脉隆注射液对冠心病、高血压、肺心病、心肌梗死、扩张型心肌病、肥厚性心肌病、风心病等引起的心力衰竭安全有效。1.4心脉隆的安全性急毒试验[9]：观察小鼠一次性注射心脉隆注射液后所产生的急性毒性反应和死亡情况：心脉隆小鼠腹腔注射的LD50=±92mg/kg；静脉注射的LD50=.67±73.77mg/kg。相同条件下，毒毛旋花子K的LD50=2.93±0.37mg/kg，氨利酮的LD50=.49±9.41mg/kg。与对照药物比较，心脉隆安全性比毒毛旋花子苷K大25倍，比氨利酮大3倍。长毒试验：Wistar大鼠80只，恒河猴12只，雌雄各半，随机分组。大鼠按15～mg/kg/日剂量，给药剂量相当人临床推荐高剂量（10mg/kg/日）的1.5倍至30倍，连续静脉注射90天；恒河猴按15～kg/kg/日剂量，给药剂量相当人临床推荐高剂量的1.5倍至10倍，连续静脉注射给药天，每日一次。结果：低、中剂量组动物的体重、血尿常规、肝肾功能、血液生化、心率、心电图、病理解剖检查等数据与对照组比较，差异不具备显著性。大鼠高剂量组（相当人推荐高剂量的30倍）静脉注射20天后有4只出现中枢兴奋症状，病理检查有多器官的充血、出血和变性；恒河猴高剂量组（相当人推荐高剂量的10倍）静脉注射，有轻微出血倾向，停药10天恢复。在IV临床研究例患者中，不良事件发生率为0.%。国家食品药品监督管理局药物不良反应检测中心数据显示：上市大品种中药注射剂不良反应率为0.2%～0.6%，该中心提供的心脉隆注射液不良反应统计数据显示：年销售80万支，按照说明书折合使用人次，不良反应发生25例次，不良反应发生率为0.%；年销售万支，按照说明书折合使用人次，不良反应发生48例次，不良反应发生率为0.%；年累计销售万支，按照说明书折合使用人次，不良反应发生46例次，不良反应发生率为0.%。年～年监测到发生的所有不良反应中，以头痛、皮疹、瘙痒、局部疼痛及静脉炎等为主，停药后症状痊愈或好转，无严重不良反应发生，也证实了其临床应用的安全性。一项系统评价及Meta分析发现在常规治疗基础上加用心脉隆注射液治疗心力衰竭安全、可靠。2、心脉隆注射液在心力衰竭中的适应证2.1本共识采用的西医诊断标准慢性心力衰竭的诊断标准：参考《中国心力衰竭的诊断与治疗指南》、《8年ESC急慢性心力衰竭诊断治疗指南》、《美国成人慢性心力衰竭的诊断和治疗指南(5修订版)》诊断标准。心功能的分期：参考《美国成人慢性心力衰竭的诊断和治疗指南(5修订版)》，分为A、B、C、D四期。心功能分级：参考美国纽约心脏病协会年标准，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级。2.2本共识采用的中医辨证标准：参照慢性心力衰竭中医诊疗专家共识，分为气虚血瘀、气阴两虚血瘀、阳气亏虚血瘀3种基本证型。气虚血瘀证：主症:气短/喘息、乏力、心悸。次症:①倦怠懒言，活动易劳累;②自汗;③语声低微;④面色/口唇紫暗。舌脉:舌质紫暗(或有瘀斑、瘀点或舌下脉络迂曲青紫)，舌体不胖不瘦，苔白，脉沉、细或虚无力。气阴两虚血瘀证：主症:气短/喘息、乏力、心悸。次症:①口渴/咽干;②自汗/盗汗;③手足心热;④面色/口唇紫暗。舌脉:舌质暗红或紫暗(或有瘀斑、瘀点或舌下脉络迂曲青紫)，舌体瘦，少苔，或无苔，或剥苔，或有裂纹，脉细数无力或结代。阳气亏虚血瘀证：主症:气短/喘息、乏力、心悸。次症:①怕冷和/(或)喜温;②胃脘/腹/腰/肢体冷感;③冷汗;④面色/口唇紫暗。舌脉:舌质紫暗(或有瘀斑、瘀点或舌下脉络迂曲青紫)，舌体胖大，或有齿痕，脉细、沉、迟无力。具备主症2项，次症2项，结合舌脉，即可诊断。兼证：痰饮证:咳嗽/咯痰、胸满/腹胀、面浮/肢肿、小便不利。舌脉:舌苔润滑，或腻，或有滑脉；具有兼证1项，结合舌脉，即可诊断。2.3心脉隆注射液在心力衰竭中的适应症功能主治：益气活血、通阳利水。用于气阳两虚，瘀血内阻所致的心悸、气短、浮肿、面色晦暗、口唇发绀，慢性充血性心力衰竭见上述证候者。临床适应分期及分级：适用于心功能C期、D期；纽约心脏病分级II-IV级患者；心肌梗死心功能KILLIP分级1-4级。文献研究显示可以适用于原发性疾病为冠心病、高血压、肺心病、心肌梗死、扩张型心肌病、肥厚性心肌病、风心病等引起的心力衰竭。另有研究显示心脉隆注射液在围手术期心脏保护、肿瘤化疗过程中心肌保护具有良好作用。心脉隆注射液对上述气虚血瘀证、气阴两虚血瘀证（以气虚证主要表现）、阳气亏虚血瘀证及兼有痰饮证心力衰竭患者均有疗效。2.4心脉隆治疗心力衰竭的合并用药本品可以针对上述中医证候患者单独使用。如有需要，也可以根据医生的医嘱，合并口服中药治疗。本品可以与心力衰竭规范化治疗合并使用，规范化治疗包括依据中国心力衰竭的诊断与治疗指南》使用ACEI及ARB、利尿剂、β-受体阻滞剂、洋地黄、醛固酮受体拮抗剂等。尚无本品与其他药物相互作用的信息。3、心脉隆的使用剂量及注意事项3.1用量用法：每次5mg/kg体重。静脉滴注：加5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液ml，滴速20～40滴/分（约为1～2ml/分钟）；或静脉泵入：加5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液稀释至50ml，泵入速度为15～30ml/小时。每日2次，2次之间间隔6小时以上，5天一个疗程，根据病情可以应用1～3个疗程。文献报告心脉隆临床使用多在5～14天，个别文献报告连续使用3个月，未报告不良反应。本专家共识推荐可以连续使用2个疗程，是否继续使用应做详细的临床评估。药品规格：2ml，mg。3.2注意事项：3.2.1皮肤试验与药物过敏使用前需皮试。中国中医科学院中药研究所中药注射剂安全性研究中心梁爱华等研究显示，心脉隆注射液的大鼠被动皮肤过敏试验为阴性，提示心脉隆注射液不引起IgE介导的过敏反应。皮试方法：取心脉隆注射液0.1ml用0.9%氯化钠注射液稀释0倍制成皮试液，在前臂内侧皮内注射皮试液0.1ml，观察20分钟，若皮丘直径超过1厘米，为阳性反应，皮肤无红肿或虽有轻微红肿但直径小于1厘米者为阴性反应。呈阴性反应者始可用药。但应注意如果虽皮试局部呈阴性反应，但患者有胸闷、头晕、哮喘、皮肤过敏等症状出现者，也不应给予本药物。在皮试前应准备好必要的急救药物。皮试期间应对患者密切观察，如发现过敏应积极救治。3.2.2药物不良反应心脉隆注射液的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床均显示出良好的安全性，临床观察不明显不良反应。Ⅳ临床例患者中，一例患者发生与本药物有关的皮肤瘙痒。纳入8项RCT研究共计例研究病例的Meta分析中，记载1例患者输液过程中出现头晕、心悸，经调整输液速度好转。3.2.3药物禁忌症已知对本药过敏及皮肤过敏试验阳性者。本品无妊娠及哺乳期应用资料，对胎儿及授乳儿童影响尚不清楚，故不推荐应用于妊娠及哺乳期妇女。严重肝肾功能不全者禁用。本品具有活血化瘀作用，有出血倾向患者慎用或遵医嘱，严重出血倾向者禁用。用药期间出现皮疹的患者宜停用。小结：慢性心力衰竭是各种心脏疾病的严重和终末阶段，是当今最重要的心血管病之一[29-30]。发达国家成人心力衰竭发病率为1～2%，70岁以上人群中发病率超过10%；过去的四十年中，心力衰竭导致的死亡增加了6倍[31]。积极探索慢性心力衰竭的发病机制，早期干预、诊治，降低其发病率和病死率率已经成为世界卫生领域急需解决的难题。心力衰竭的治疗自20世纪90年代以来已有重大的转变，治疗目标不仅是改善症状，更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的发展，降低心力衰竭的病死率和住院率。目前其药物治疗主要以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或受体拮抗剂（ARB）、利尿剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、强心剂及血管扩张剂治疗为主。本次共识汇集国内中西医心血管病专家，在参考国内外慢性心力衰竭诊疗指南的基础上，遵循“中医和中西医结合临床指南制定”要求，经讨论制定了我国现阶段《规范应用心脉隆注射液治疗慢性心力衰竭专家共识》，旨在对心力衰竭诊疗进一步规范化，使广大临床医生，尤其是从事心血管病的医务人员更充分了解的心脉隆注射液的适应指征。同时本共识将依据更多的循证医学证据不断加以修正。附:顾问:陈可冀、吴宗贵执笔:刘红旭、朱明军、毛静远、林谦参加本共识研究制定和讨论的专家(按姓氏拼音首字母顺序排列):安冬青、陈可冀、陈晓虎、邓悦、符德玉、霍艳明、蒋梅先、雷燕、梁春、林谦、刘红旭、刘勤社、刘中勇、李军、卢健棋、毛静远、史大卓、王昌恩、王肖龙、王显、吴伟、吴宗贵、冼绍祥、徐浩、杨传华、张敏州、郑红薇、张琪、朱明军预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇

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