柳叶刀bull肿瘤免疫检查点抑制

应用免疫检查点抑制剂（ICI）治疗肿瘤的过程中，患者可出现严重甚至致命的免疫相关不良事件（irAE），多数的irAE在ICI停药和类固醇治疗后可以缓解，现行肿瘤指南建议仅对最严重的irAE患者永久性停止使用ICI。因此理论上来讲，多数临时停药后的患者均可接受ICI再挑战，但目前关于出现irAE后再挑战的安全性数据有限，且存在一定局限性。最新发表在《柳叶刀?肿瘤》（JAMAOncology）的一项研究中，研究者借助VigiBase数据库描述了肿瘤患者在irAE后再挑战的安全性。

免疫检查点抑制剂再挑战概况

VigiBase数据库，包含了世界卫生组织多个成员国的病例报告，共多万份个案安全报告。研究者提取自数据库创建起（年）到年9月1日的不良反应相关案例，在筛选的个病例中，例（0.1%）与至少1个ICI相关，初始irAE发生的中位时间（IQR）范围在28天（心肌炎）到天（糖尿病）（图1）。

图1初始免疫相关不良事件发生的时间

在例发生irAE的病例中，例（25.4%）与ICI再挑战相关，其中，应用抗PD-1或抗PD-L1单药治疗[再挑战病例：n=（71.2%）vs非再挑战病例：n=（68.5%）]和联合治疗[（15.9%）vs（13.1%）]比抗CTLA-4单药治疗[（12.9%）vs（18.3%）]进行再挑战的比例更高。再挑战病例与非再挑战病例相比，发生更严重的irAE的比例更高[例（87.3%）vs例（85.1%）]，但致死率更低[例（10.5%）vs例（11.7%）]（表1）。免疫抑制剂再挑战在各种肿瘤中所占的比例如表1所示。值得注意的是，在再挑战和非再挑战病例中，与高死亡率相关的irAE（如心肌炎和神经性irAE）发生率、中位发生时间均相近。

表1至少使用1种免疫检查点抑制剂出现irAE后再挑战和非再挑战病例比较（n=）

再挑战后irAE再发生的比例

在例与ICI再挑战相关的irAE中，例（7.4%）为信息性再挑战（informativerechallenge，即有再次发生irAE状态信息的病例，比如同一反应再次出现或未再次出现），其中，例（28.8%）为初始irAE再发生。抗PD-1或抗PD-L1单药再用后的irAE再发率为28.6%（n=），抗CTLA-4单药再用后的irAE再发率为47.4%（n=7），免疫联合再用后的irAE再发率为43.5%（n=18）（表2）。

再挑战后irAE再发相关因素分析

表2显示了信息性再挑战后irAE再发的相关因素。在再挑战病例中，单因素分析提示年龄、性别和ICI方案与irAE再发无关，结肠炎与较高的再发率相关（报告OR，1.77；P=0.01），而肾上腺irAE与较低的复发率相关（报告OR，0.33；P=0.03）。在多因素分析中，调整年龄、性别、ICI方案、随访状态和irAE类型后，以下变量与较高的irAE再发率相关：抗CTLA-4药物方案、年龄、结肠炎、肝炎和肺炎。

再发性和非再发性irAE的初始irAE发生中位时间类似，但初始肺炎除外，其在再发性irAE中出现的时间较非再发性irAE晚[88（IQR58~）天vs44（IQR20~90）天]。在ICI方案分层的亚组分析中，研究提取了60例联合治疗后的信息性再挑战病例，其中29例（48.3%）应用抗CTLA-4单药进行再挑战，7例（11.7%）应用抗PD-1或抗PD-L1单药治疗，24例（40.0%）采用相同的联合治疗。

表2同一irAE再发生的相关因素

免疫检查点抑制剂再挑战的思考

既往有关再挑战的安全性研究通常仅纳入抗PD-1和/或抗PD-L1的队列，且

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