孔洪心力衰竭新型药物的新进展E

过去的25年里，欧洲心脏病学学会（ESC）制定了一系列的心力衰竭（HF）指南。自年最新的ESC心衰指南公布以来，有大量新的研究发表，ESC心力衰竭协会（HFA）认为有必要制定专家共识，对近年来HF领域的进展进行回顾和总结。在CIHFC大会上，医院的孔洪教授根据ESC-HFA心衰专家共识对心力衰竭新型药物的新进展做了精彩阐述。（点击文末“阅读原文”，可下载本指南原文PDF）

SGLT2抑制剂的推荐

年ESC指南指出，应考虑在2型糖尿病（T2DM）患者中应用恩格列净以“预防或延缓心衰的发生或延长寿命”。年的专家共识指出，在2型糖尿病患者以及具有明确心血管（CV）疾病或CV疾病高风险的患者中，也可考虑使用卡格列净和达格列净，以预防或延缓心衰的发生和心衰住院。从指南和专家共识来看，仍将SGLT2抑制剂确定为2型糖尿病患者，主要用以延长寿命和预防心衰的发生方面，尚不能对已确诊的心衰患者或非糖尿病患者使用SGLT2抑制剂提出具体建议。

以上指南和共识中建议的提出，主要基于SGLT2抑制剂目前所有获益证据的来源——CVOT研究，即糖尿病治疗药物进行心血管安全性的评估，然而该研究并不是心衰的RCT研究，其心血管死亡和心衰住院为次要复合终点，但在CVOT研究的3个SGLT2i均对心衰有显著效益。（图1）

图1.CVOT研究的3个SGLT2i均对心衰有显著效益

年最新发布的CREDENCE研究，是一项以T2DM合并CKD患者为研究对象，首个以肾脏结局为主要终点的降糖药的大型RCT研究（优效设计），纳入4,例2型糖尿病患者合并慢性肾病（CKD）人群，主要终点为终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡的复合终点。研究结果显示，与安慰剂相比，卡格列净降低肾脏复合硬终点（终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡的复合终点）风险达30%（HR0.70，95%CI：0.59~0.82，P=0.）。CREDENCE研究再次验证了卡格列净的心血管获益（显著降低MACE和心衰风险）（图2）。

图2.CREDENCE研究心血管获益

SGLT2抑制剂的支持证据

综上所述，EMPA-REGOUTCOME研究纳入2型糖尿病合并心血管病的患者，发现与安慰剂组相比，恩格列净可减少30%的全因死亡、38%的心血管死亡和35%的心衰住院。随后DECLARE-TIMI58研究（达格列净）和CANVAS研究（卡格列净）同样发现SGLT2抑制剂可减少心衰住院事件，但在全因死亡和心血管死亡上并未观察到差异。CREDENCE研究纳入了CV高危合并轻度至中度CKD患者，结果表明卡格列净降低心衰住院率39%（P0.）和CV死亡22%（P=0.05）。

数个研究均提示SGLT2抑制剂具有减少心衰住院的作用，但在减少心血管死亡和全因死亡上并不一致。因此ESC-HFA心衰专家共识认为，SGLT2抑制剂预防2型糖尿病患者心衰住院是该类药物的普遍作用。正因如此，国内外心衰指南推荐SGLT2抑制剂用于预防或延缓心衰相关结局，唯有心衰协会立场声明将SGLT2i扩展到非糖尿病患者人群，用作三线药物联合利尿剂治疗持续充血的心衰患者。而年JACC上发表的一篇文章认为SGLT2i是对心肾轴的改善，即通过改善循环血容量/血流动力学/肾小球应激带来心衰及慢性肾病获益，目前有更多的临床试验正在进行中。

SGLT2i的临床使用建议和未来发展方向

在ESC-HFA心衰专家共识对于SGLT2i临床应用建议中，指出SGLT2抑制剂已广泛用于T2DM患者中。在起始SGLT2抑制剂后，平均而言，eGFR将会恶化3-5mL/min，但是其长期下降比率会减缓。这些观察结果在HF患者中有待证实。SGLT2抑制剂可能与袢利尿剂产生相互作用，因此合用时需注意调整剂量。如出现低血容量或酮症酸中毒可能需要暂时停用SGLT2抑制剂和利尿剂，并补充液体和钠盐。通过改善卫生减少使用SGLT2抑制剂可能出现的泌尿系感染风险。

SGLT2抑制剂未来发展方向：在T2DM患者中新发心衰是常见的且与高死亡率相关，应该对现有试验进行进一步的亚组分析，以确定基线期无心衰患者使用SGLT2抑制剂确实可以有效预防新发心衰。在推荐这些药物治疗心衰，而不仅仅是治疗T2DM时，需等待目前在诊断明确的HFrEF和HFpEF（基线期有或无T2DM）患者的临床试验结果。

沙库巴曲缬沙坦获一类推荐

在各国指南建议中，对于经ACEI、β受体阻滞剂或MRA治疗后仍有症状的HFrEF门诊患者，推荐使用沙库巴曲缬沙坦（ARNI）替代ACEI，以进一步降低心衰（HF）住院和死亡风险。对于因新发心衰住院或失代偿性慢性心衰（CHF）住院的患者，可以起始使用ARNI，而不是ACEI或ARB以降低近期发生不良事件的风险，并简化治疗流程（即无需“先滴定ACEI再转换成ARNI”）。由于这些患者已经处于高事件风险中，因此在开始使用ARNI之前没有必要监测血浆利钠肽水平。

沙库巴曲缬沙坦临床使用建议和未来发展方向

在更广泛的HFrEF患者中，沙库巴曲缬沙坦是安全有效的。在未接受过ACEI/ARB治疗的患者中其安全性是相似的，因此在这些患者中也可考虑起始沙库巴曲缬沙坦。在PIONEER-HF研究中，依那普利组（9.3%）和沙库巴曲缬沙坦组（11.6%）高钾血症（≥5.5mmol/L）的发生率相似（图3）。在PARADIGM-HF研究中，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦降低了既往接受醛固酮受体拮抗剂（MRA）治疗的患者严重高钾血症（6.0mmol/L）的风险（3.1vs.2.2每例患者/年；HR，1.37；P=0.02）（图4）。沙库巴曲缬沙坦可减缓eGFR的下降速度，且可有助于T2DM患者的血糖控制。

图3.PIONEER-HF研究

图4.PARADIGM-HF研究亚组分析

PIONEER-HF研究提供的证据表明，在既往未接受ACEI治疗的患者中起始沙库巴曲缬沙坦是安全的，期待更多的证据。包括HFpEF和心肌梗死后左心室功能障碍患者在内的临床试验正在进行中，进一步的结果将会扩大沙库巴曲缬沙坦的临床适应症。探索钾结合剂的使用是否可以减少高血压症，并使更多的患者能够耐受沙库巴曲缬沙坦或耐受更高的剂量，也是有意义的研究方向。

总结

在2型糖尿病患者以及具有明确心血管死亡（CV）疾病或CV疾病高风险的患者中，可考虑使用卡格列净和达格列净，以预防或延缓心衰的发生和心衰住院；尚不能对已确诊的心衰患者使用SGLT2抑制剂提出具体建议。对于经ACEI、β受体阻滞剂或MRA治疗后仍有症状的HFrEF门诊患者，推荐使用沙库巴曲缬沙坦替代ACEI，以进一步降低心衰住院和死亡风险。对于因新发心衰或失代偿性CHF住院的患者，可以考虑初始使用沙库巴曲缬沙坦，而不是ACEI或ARB，以降低不良事件的短期风险，并简化“先滴定ACEI，再替换沙库巴曲缬沙坦”的治疗流程。部分药物（如卡纳奴单抗、利尿剂缓解心衰充血等）证据不足以推荐心衰患者使用该药物，有待进一步的研究。

本文内容为《门诊》杂志原创内容转载须经授权并请注明出处。

门诊新视野｜

《门诊》杂志官方

转载请注明：http://www.hoikx.com/wacs/12336.html