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急性暴发性心肌炎诊断与治疗
翻译：蔡学英编辑：顾乔
01摘要
目的：回顾急性心肌炎的临床特点，包括其暴发性的临床表现，同时结合美国和欧洲科学声明的指导意见和近期大型注册研究的最新数据，提出一种实用的诊治流程。
最新进展：
心肌活检EMB：急性无合并症的心肌炎患者(即无左心室功能障碍、心力衰竭或室性心律失常)具有良好的短期和长期预后：在这种临床情况下，不支持心内膜心肌活检指征。相反，有合并症的病人，特别是暴发性心肌炎患者，需要积极和全面的管理，包括心内膜心肌活检和先进的循环辅助支持。
免疫调节或免疫抑制疗法：虽已有一些免疫调节或免疫抑制疗法方面的研究，并且应用于临床实践中，但他们的有效性还没有得到明确证实。有特殊组织学亚型的急性心肌炎(即巨细胞和嗜酸细胞性心肌炎)或受结缔组织病或全身自身免疫性疾病影响的患者似乎最能受益于免疫抑制。另一方面，没有明确的证据支持在淋巴细胞性急性心肌炎患者中使用免疫抑制剂，尽管小样本研究显示有潜在的益处。
总结：急性心肌炎是一种具有不同病理生理过程的异质性疾病，未来研究须找出可能触发/维持或中止/修复心肌损伤的因素和机制，为今后基于循证证据的治疗提供合理依据。
02引言
心肌炎是一种由不同的非缺血的刺激引起的心肌炎症性疾病，临床表现多样，从轻微症状，如不适、胸痛、无(或轻微)心功能不全到危及生命的心律失常和/或严重心力衰竭(HF)。大多数情况下，炎症和随后的心肌损伤可以自行恢复，而不会遗留临床后遗症，即使有时在随访时心脏磁共振成像(MRI)显示不同程度的心肌纤维化。然而，心肌炎有时会有突然的病情变化，需要临时或长期的机械循环支持(MCS)和/或心脏移植(HTx)。急性心肌炎的发病率尚不清楚，因为有些病例可能由于症状和体征模糊而未报告或未被医生识别。基于来自个国家年至年疾病出院编码的国际分类，估计每年每病人中约有22例。
病毒引发的炎症反应似乎是最常见的病理生理途径，病毒可通过分子模拟等机制引起心肌损伤而引发炎症反应。一项研究最近提出了这种过程的遗传倾向。一些作者认为，嗜心肌病毒对心肌有直接的细胞毒性作用，但在人类中，病毒直接引起心肌损伤的机制尚未得到证实。以儿童为主的暴发性心肌炎(FM)的零星病例报告显示，全身病毒感染与淋巴细胞浸润与心肌病毒基因组(主要为甲型H1N1流感病毒和细小病毒b19)有关。此外，HIV和CMV与急性心肌炎的发病有关，CMV感染是引起心肌炎的常见原因，但在这些病例中，不成比例的免疫反应也可能导致心肌损伤。Fung等人最近综述了柯萨奇病毒b3在小鼠心肌炎模型中的潜在致病作用，以及病毒性心肌炎向扩张性炎症性心肌病发展的可能病理机制。尽管如此，这一点在人类身上仍然是一个悬而未决的问题，特别是在那些患有心肌病的人身上，在这些患者中病毒基因组已经被证明，然而没有炎症浸润的证据。几项研究显示扩张型炎症性心肌病患者心肌中存在病毒基因组，发现的病毒(主要是细小病毒b19、肠病毒和腺病毒)的流行率不同。然而，炎症性心肌病患者中最常见的病毒-细小病毒b19也一直存在于非心肌病患者的心脏中。似乎更有可能的是，遗传、感染和自身免疫因素的结合导致了大多数急性心肌炎的发生，正如最近Trachtenberg和Hare发表的一篇评论文章所指出的那样。一种免疫介导的对心肌的炎症反应代表了几种急性心肌炎(嗜酸性心肌炎、巨细胞性心肌炎、急性心脏结缔组织病和一些淋巴细胞性心肌炎)的共同基础。
03急性心肌炎的临床表现及与慢性扩张性炎症性心肌病的区别
急性心肌损害通常与高敏感性肌钙蛋白(hs-tns)释放、c反应蛋白(CRP)增加和心电图改变有关。急性心肌炎的典型症状是胸痛、心悸或呼吸困难，男性病例占明显优势，尤其是在几天或几周前发生类似流感的病例(如喉咙痛)时。超声心动图对鉴别诊断有用，但对急性心肌炎的诊断准确性有限，最典型的超声表现为左室壁增厚、回声增强。下侧壁运动功能减退、舒张功能不全和轻度心包积液可引起急性心肌炎的临床疑诊，但不具有特异性。多数病例的射血分数(LVEF)在正常范围内或仅轻度降低。如果症状是最近出现的(即几天)，则左室容积一般正常，这可能有助于区分急性心肌炎与慢性特发性心肌病或扩张性炎症性或炎症后心肌病患者。急性心肌炎及严重左室收缩功能不全的病人，通常亦有血液动力学损害的临床征象(低血压、心动过速、快速性心律失常、偶有缓慢性心律失常及心脏传导阻滞)，并可最终发展为心源性休克。这些患者中，急性心肌损伤通常表现为显著升高的hs-Tn水平和增加的利钠肽。需要有强心药物或机械装置的循环支持是FM患者的特征。典型的扩张性炎症性或炎症后心肌病表现为左心室扩张，左室射血分数明显降低，正常至变薄的室壁厚度，通常伴随内径与厚度之比增加，不管它们是否具有稳定的血流动力学，患急性心肌炎的可能性较小，特别是当酸激酶(CKMB)水平正常、hs-Tn水平仅为适度异常升高时更是如此。
必须强调的是，以前未诊断的扩张型心肌病的急性表现可能是由上呼吸道感染、发烧或流感样综合征引起的，因此临床酷似急性心肌炎，特别是在年轻或受过身体训练的患者中。另一方面，扩张性心肌病表型可能是炎症介导的对心脏的损害(扩张性炎症性心肌病)的结果。这种情况通常与持续或反复的“触发”有关，如自身免疫性疾病(如狼疮、类风湿关节炎、抗磷脂抗体综合征)的炎症性心肌病。其他可能导致慢性炎症性心肌损害的疾病是嗜酸性粒细胞综合征(例如特发性高嗜酸性粒细胞综合征(HES)或嗜酸性肉芽肿病伴多发性血管炎[EGPA]，最终导致Loeffler心肌病)，或结缔组织病伴心脏受累。最近有报道认为查加斯病是另一种常见的扩张性炎症性心肌病。所有上述症状的急性表现也会引起急性心肌炎。事实上，一个典型的急剧变化的，几乎总是暴发性心肌炎。在有些情况下，扩张型心肌病可继发于缓解的炎症反应后。在这种情况下，可以诊断扩张型心肌炎后心肌病。
认识到急性心肌炎、继发于持续性心肌炎症的扩张性炎症性心肌病和感染触发后失代偿的扩张型特发性心肌病之间的差异，具有临床诊疗指导意义。急性心肌炎的心内膜心肌活检(EMB)通常与弥漫性炎性浸润有关，而在扩张型炎性心肌病中，浸润稀疏，可发现大量纤维化。此外，临床观察和治疗的时机可能会影响康复的潜力，包括心肌损伤的开始，触发刺激的类型和持续时间，心肌功能障碍的严重程度，以及纤维化的程度。在发生急性持续性损害的患者中，左室射血分数(LVEF)最初严重下降，如果及时开始适当的治疗，收缩功能会迅速恢复。这是最近的关于FM患者的病例研究，他们在急性期存活了下来，报告称LVEF的中位数增加了大约30%。另一方面，在有弥漫性纤维化证据的炎性心肌病患者中，即使最初的症状可能不那么严重，在开始治疗后恢复的程度也可能不那么明显。图1总结了急性心肌炎与扩张性炎症性心肌病的主要特征。
04暴发性和非暴发性心肌炎
FM最初被定义为：患者在出现明显的病毒症状后2周内病入膏肓，伴有严重的心血管损害、心室功能障碍以及淋巴细胞和巨噬细胞广泛的炎症浸润。这一临床病理定义排除了嗜酸细胞性心肌炎或GCM患者，这些患者经常出现严重的血流动力学损害，甚至比淋巴细胞性心肌炎患者更频繁。年，Ginsberg等人在综述中把FM定义为“在前2周出现明显症状、严重的心力衰竭(HF)症状、低血压或明显的心源性休克，需要强心药、血管紧张素和/或MCS的患者”。这个纯粹的临床定义是一种更务实、更实际的方法，提示有严重急性表现的患者需要特别注意而不论组织学表现如何。同样，在我们最近的研究中，将患者归类为FM的主要标准是：入院前30天内出现心血管症状和低心排综合征需要强心药物和/或MCS。因此，FM的实用定义可概括为：(1)急性疾病(自症状出现以来4周病史)；(2)因心源性休克或心律失常(包括心源性猝死)而引起的血流动力学不稳定；(3)需要血流动力学支持(强心药/机械辅助)。这些患者强烈推荐使用EMB，且通常为阳性，显示活动性心肌炎的多个病灶，并提供心肌炎的组织学特征。
临床鉴别暴发性心肌炎与非暴发性心肌炎的相关性是很重要的，因为有证据表明急性心肌炎患者的预后可由临床表现预测。最近数据表明，死亡或对心脏移植HTX需求更多地发生在FM中，而不是非FM，与组织学亚型无关。FM患者入院时有更严重的LVEF受损，尽管住院期间有更大比例的改善，但长期随访仍低于非FM患者。在FM的最初定义中，指出淋巴细胞FM患者如果在急性事件中存活下来，在功能上会完全恢复。最近的数据表明，这是一个过时的概念。事实上，我们的注册研究和一些临床病例报告表明，FM患者得益于短期MCS支持可以在急性骤变的表现中存活下来，但是他们可以发展广泛的心肌损害而阻碍LVEF的完全恢复。
05在临床疑似急性心肌炎患者中何时实施EMB
组织学仍然是诊断心肌炎的金标准，即使这种侵入性诊断工具的敏感性较低（主要原因是由于炎症浸润的潜在片状分布而造成的错误取样）。在先前的一项评估RV-EMB准确性的研究中发现，14例室间隔右心室内膜心肌活检组织学证实的心肌炎对诊断的敏感性较低，每例4~5个样本，成功诊断的几率接近50%。作者同时指出，获得17个样本的准确率较高，但在大多数情况下，这似乎是一种不切实际的方法。少部分研究显示，在左心室进行EMB检查时，活检取样的准确性有所提高，即使存在安全性问题。此外，EMB的准确性也取决于急性心肌炎的范围和组织学。一项研究报告了RV-EMB对GCM的敏感性约为80%，心脏结缔组织病的敏感度为25%。
多年来，有关急性心肌炎EMB的建议一直备受争议。除了HTX受体外，EMB目前很少执行，年在美国大约每百万名本地心脏病患者中只有1例，其中只有8%是临床怀疑的急性心肌炎患者。近年来，专家小组发表了一些科学声明，包括关于EMB在临床疑似心肌炎中的作用的建议。年，美国心脏协会(AHA)、美国心脏病学会(ACC)和欧洲心脏学会就EMB在心血管疾病管理中的使用发表了一份联合声明。声明一致认为，EMB的组织学诊断可以提供预后信息或指导临床医生在两种情况下对患者进行适当的治疗：(1)不明原因的、新发的2周持续时间的心衰，除了血流动力学上的损害外，伴或不伴扩张的左心室；(2)不明原因的、新发的持续时间为2周至3个月的心衰并伴有左心室扩张和新的室性心律失常、MobitzⅡ型二度或三度房室传导阻滞等情况，或在1至2周内未能对常规治疗作出反应(I类推荐，证据水平b)。另一方面，年ESC心肌和心包疾病工作组发表了一份关于心肌炎的病因、诊断、处理和治疗的科学声明，建议对所有临床怀疑心肌炎的患者进行冠状动脉造影和心电图检，ESC工作组还建议使用EMB作为监测和指导免疫抑制性心肌炎的治疗的工具。年，心力衰竭诊断和治疗ESC指南建议，在快速进展的心衰中，当只有通过心肌组织学才能证实的特定诊断和特定治疗才可能有效时，此时应考虑EMB(IIb类推荐，证据水平c)。另一项关于EMB的推荐主要针对炎症性心肌病的背景，心衰合并扩张型心肌病，并伴有可疑的过敏反应和/或嗜酸性粒细胞增多症(IIa类推荐，证据水平c)。
事实上，在最近的一系列FM中，EMB的执行量与目前的建议相比仍然很低；在意大利多中心57例使用静脉动脉体外膜氧合器(VA-ECMO)的FM患者，26%进行了EMB；EMB没有在日本单中心的22例患者中进行，在体外生命支持组织数据库中登记的名接受VA-ECMO治疗的假定FM患者中也没有报告EMB的使用情况。总之，应努力提高对EMB在复杂急性心肌炎的特殊情况下使用的认识，在这些情况下，EMB具有很高的诊断和临床应用价值，因为它能够识别特定形式的心肌炎(即淋巴细胞、GCM、嗜酸细胞性心肌炎、结缔组织病)，他们可能从量身定制的免疫抑制方案中获益最大。图2总结了我们对急性心肌炎的诊断方法，包括EMB的适应症和免疫抑制治疗的最终结果。这基本上是一种基于我们的临床经验的风险导向方法，虽然数据似乎支持具更高诊断价值的双心室EMB，我们的常规是实施右心室EMB因为我们认为更安全。
06急性暴发性心肌炎中心脏MRI的使用
心脏MRI能够检测心肌内的水肿和纤维化，已成为诊断急性心肌炎和慢性扩张性炎症性心肌病的关键无创成像技术，对其随访也有重要作用。MRI的主要优点是对整个心脏的评价，与EMB相比（它可以提供组织学特征，但仅限于被切取的活检样本）。最近对22项研究进行的Meta分析显示，与T2图、细胞外体积分数、T2比值/信号增加、晚期钆增强(LGE)和LAKELOUISE标准相比，天然T1图对心肌炎的诊断准确率最高。必须注意的是，这些标准的准确性可能会根据急慢性的情况或不同的临床表现(胸痛与HF或心律失常)而改变。新的映射序列具有显著的优势，因为它们可以量化心肌特定区域的水肿程度，在相对较短的随访后也能监测水肿的变化，因此，可以评估自然进展或治疗的效果。但是，在FM的急性期进行心脏MRI通常是不可行的，因此常常延迟到病人的稳定状态。在最大的FM病例研究中，只有45%的FM患者在入院后15天内进行了心脏MRI检查，而急性非暴发性心肌炎患者从入院到MRI的中位时间为4天。然而，与非FM患者(80%对20%)相比，FM患者更多地出现弥漫性LGE型，证实FM患者有更多的心肌炎症浸润和/或更大程度的纤维化。正如年AHA科学声明所强调的那样，EMB必须被优先用于诊断和确定潜在形式（淋巴细胞vs其他）。另一方面，在所有急性非暴发性心肌炎病例中，应首选心脏MRI作为第一诊断步骤，以达到对心肌炎的诊断。此外，早期造影有助于发现嗜酸细胞性心肌炎或Loeffler心内膜心肌纤维化时可能出现的血栓。这部分由心脏MRI获得的信息对抗凝启动或EMB中预防栓塞有临床意义。
07急性心肌炎的其他诊断工具
EKG、胸片、超声心动图和实验室检查，包括全血计数(必须考虑周围嗜酸性粒细胞的百分比)、血清炎症标志物、心脏生物标记物(特别是hs-Tn和CKMB)，以及潜在的器官衰竭的标记物，在所有出现与急性心肌炎一致的症状的病人中推荐。大多数成年患者应考虑冠状动脉造影，以排除冠状动脉疾病，尤其是那些具有冠状动脉粥样硬化危险因素的患者，EKG的异常表现以及回声评估中的室壁运动异常更支持是急性冠状动脉综合征，急性心肌炎经常模拟下壁急性心肌梗死。重要的是，宽的QRS与急性心肌炎预后不良有关，更多的是以暴发性的形式出现。
鉴于急性心肌炎患者全身或多器官自身免疫性疾病的患病率较高(高达7.2%)，鉴于急性心肌炎患者全身或多器官自身免疫性疾病的患病率较高(高达7.2%)，以及决定是否使用免疫抑制剂的影响，建议在住院期间进行自身免疫性疾病筛查。此外，由于心脏结缔组织病可表现为急性心肌炎，特别是与心脏传导阻滞或持续性室性心律失常有关的心肌结节病，应进行诊断性检查，以研究心脏结缔组织病。在此特殊情况下，除心脏MRI外，应联合f-18-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET)与胸、腹部CT。最后，应在流行区进行特定的血液测试，以排除因莱姆病引起的查加斯炎性心肌病或莱姆病引起的心脏传导阻滞。
08免疫抑制剂在急性心肌炎中使用：缺乏证据
心肌炎治疗中最相关的问题是免疫抑制。有关免疫过程失调的综合证据，包括细胞免疫和体液免疫，至少在一定程度上造成心肌损伤，为使用免疫抑制或免疫调节疗法提供了理论依据。来自其他疾病中分子模拟似乎具有主要致病作用的经验，提示早期免疫调节效果最好。目前，免疫抑制剂被认为是急性期GCM和嗜酸细胞性心肌炎的标准治疗建议，尽管这些指征主要来自对较小病例研究。免疫抑制在淋巴细胞性心肌炎中的作用更有争议。事实上，早期病例研究提供了一些提示，说明免疫抑制剂在左室重塑和功能恢复方面的作用，主要是以皮质类固醇为基础的各种方案。这些积累的证据为设计和实施目前唯一的关于急性心肌炎免疫抑制治疗的随机对照试验，即心肌炎治疗试验(MTT)提供了依据。在MTT试验中，例在前两年诊断为左室射血分数下降的患者，具有心肌炎症的组织学证据，且排除冠状动脉疾病的情况下，被随机分为免疫抑制治疗或安慰剂治疗。两组患者1年功能恢复及5年生存率比较无显着性差异(P0.05)。尽管MTT试验提供了一个非常重要的证据，它有几个主要的缺点。首先，研究包含了极少数的受试者(免疫抑制治疗组64人，57名对照组)，此外，纳入标准可能适用于包括炎症性心肌病和急性心肌炎患者在内的异质人群，对于后者免疫抑制确实有更高的受益概率，最后，这项研究最初被设计包括两种治疗，一种是强的松-硫唑嘌呤，另一种是强的松-环孢素。由于招募问题，这两组人在最后分析中被认为是一个治疗组，这可能存在一种相关偏倚。年ESC立场声明不建议在GCM或嗜酸细胞性心肌炎以外的心肌炎中常规使用免疫抑制。然而，一些病例报告和研究仍在发表，提示免疫抑制在淋巴细胞性心肌炎急性发作期的潜在作用。表1总结了过去10年发表的关于活检证实的淋巴细胞性心肌炎使用免疫抑制剂的病例研究。
到目前为止，有几个正在招募的测试免疫抑制剂治疗心肌炎的研究。一项法国临床试验(NCT03034)计划将例急性心肌炎患者在急性期随机分为IL-1受体拮抗剂ANAKINRA和安慰剂组。主要终点将是复合死亡，室性心律失常，心衰，胸痛，或心室功能不全后28天住院。有趣的是，急性心肌炎的诊断将完全基于肌钙蛋白水平和心脏MRI，不涉及病毒基因组测试。最近的一项随机对照试验(REDHART研究)也支持白细胞介素-1拮抗剂ANAKINRA的潜在用途，该试验评估了其对心肺运动试验评估的运动能力的影响。该研究将60名患者随机分为安慰剂组、ANAKINRA2周组或ANAKINRA12周组。令人感兴趣的是，12周治疗组与安慰剂组相比，24周时HF死亡或再次住院的发生率更低(6%比30%，p=0.10)。第二项正在进行的研究将对例收缩功能障碍患者(即左室射血分数40%)和无病毒基因组的活动性淋巴细胞性心肌炎患者进行随机选择，接受强的松、硫唑嘌呤或常规药物治疗（6个月内不接受免疫抑制）。主要终点是免疫抑制剂治疗后12个月左室射血分数(LVEF)的变化。在有心衰症状并超过6个月的炎症性心肌病的情况，有证据支持免疫抑制，其中口服强的松和硫唑嘌呤是最常用的药物，该建议基于小型随机试验和最近的回顾性研究。
09在未来，需要填补几个主要空白
1.关于急性心肌炎和炎症性心肌病的一种正确的、基于病因的分类，并使用标准化的术语。特别是，我们应该能够根据患者和家族史、生物标志物、心脏MRI、组织学和遗传工具的综合应用来诊断这些疾病(例如，排除家族性扩张型心肌病或具有遗传背景的心律失常性心肌病)。
2.心血管病理学家和心脏病专家应该更好地确定，即使在没有炎症浸润的情况下，根据病毒基因组的检测来诊断急性心肌炎是否正确，就像目前的情况一样。
3.有必要进行随机临床试验来评估急性和亚急性期心肌炎的治疗效果。最重要的是，我们需要重新评估免疫抑制在急性淋巴细胞性心肌炎发病中的作用，特别是在表现复杂的患者中。
4.根据关于急性心肌炎的多中心Lombardy登记册，在一次急性发作后，患者经常使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(高达49.1%)出院，即使在保留LVEF的情况下也是如此。但对于心肌炎急性发作后使用抗重构药物，哪些患者获益最大需要进一步研究。
原文链接：白癜风康复案例健康中国重要影响力年度人物
